Metallverbindungen als Substrate für die Photonen-Aktivierungs-Therapie

Überblick

Die Photonen-Aktivierungs-Therapie (PAT) basiert auf der Kombination eines Vektormoleküls, das Atome hoher Kernladungszahl in die Nähe strahlensensitiver Strukturen insbesondere der Desoxyribonucleinsäure (DNA) im Zellkern von Tumorzellen bringt, mit Photonen geeigneter Energie zur Bestrahlung dieser Zellen. Die dem Photoeffekt an diesen Atomen folgenden Auger-Elektronen- Kaskaden vermögen lokale Ionisationsdichten hervorzurufen wie sie sonst nur von dicht ionisierender Strahlung erzeugt werden können. Damit kann die radiotherapeutische Wirkung tumorselektiv erhöht werden. Ein zusätzlicher therapeutischer Gewinn kann erzielt werden, wenn die Trägersubstanz selbst strahlensensibilisierend wirkt. Die Verteilung, die Zellaufnahme, die Akkumulation im Zellkern oder in den Mitochondrien und die Anlagerung von Metallverbindungen und -komplexen an der DNA des Zellkerns oder der Mitochondrien stellt in vivo einen sehr komplexen Prozeß mit vielfältigen Wechselwirkungen in dem biologischem System dar. Deshalb werden zur Quantifizierung der Dosisdeposition und ihrer Wirkung verschiedener in vitro Systeme (DNA, Zellen) eingesetzt. Die Strahlungsquelle ELBE mit der Möglichkeit der Erzeugung quasi-monochromatischer durchstimmbarer Röntgenstrahlung durch Ausnutzen des Channeling-Effektes und die vom IKH dort geschaffenen Möglichkeiten für strahlenbiologische Arbeiten bieten in Kombination mit der im IBR betriebenen Forschung zu funktionell wirksamen Metallkomplexen die Voraussetzungen für die systematische Entwicklung sowie für die metabolische und die radiobiologische Bewertung von Substanzen, welche für PAT geeignet sein können.
Ein weiteres Ziel dieses Projektes ist es, die beobachteten Resultate durch Modellierung der Dosisdeposition in subzellulären Strukturen zu beschreiben. Dazu ist der Transport niederenergetischer Elektronen (Energiebereich: 1 eV bis 100 keV) realistisch zu simulieren. Die unterschiedlichen wissenschaftlich-technischen Aspekte dieses Vernetzungsprojektes erfordern die folgenden Arbeitspakete:

  • Entwicklung der Bestrahlungseinrichtungen
  • Modellierung der Strahlenwirkung im subzellulärem Maßstab
  • Strahlenwirkung an DNA
  • Zellinien und strahlenbiologische Untersuchungen
  • Auswahl und Synthese von Schwermetall-Komplexverbindungen

Bei der Auswahl der Übergangsmetalle konzentrieren wir uns zunächst auf Technetium und Rhenium, da es im IBR umfassende Kenntnisse über deren Koordinationschemie gibt. Als potentiell aussichtsreich sollen folgende Verbindungsklassen zur Untersuchung gelangen.

1. Potentielle Interkalatoren

Interkalatoren sind flache aromatische Ringsysteme, die sich zwischen die Basen der DNA einschieben können. Die sich bildenden Komplexe sind oft sehr stabil und zusätzlich durch ionische Wechselwirkungen einer positiv geladene Gruppe am Interkalator mit dem negativ geladene Phosphatrückgrat stabilisiert. Viele Verbindungen, die mit DNA durch Interkalation wechselwirken, sind heute gebräuchliche Chemotherapeutika.

Potentielle Interkalatoren

2. Nucleosidtragende Komplexe, die in die DNA eingebaut werden

Nucleosidtragende Komplexe, die in die DNA eingebaut werden

3. Polyoxometallate

Polyoxometallate, die als nanostrukturierte Metall-Sauerstoff-Cluster betrachtet werden können, kommen auf Grund ihrer topologischen und elektronischen Vielfalt auf unterschiedlichsten Gebieten zum Einsatz. So finden sie in der analytischen Biochemie Anwendung. In der Medizin werden Verbindungen mit zytostatischer und antiviraler Wirkung getestet.
Polyoxometallate zeigen keine direkte Wechselwirkung mit der DNA. Mit ihrer Hilfe könnte es jedoch gelingen, hohe Metallkonzentrationen in der Zelle bzw. im Zellkern zu erzielen.

Kooperation

Dr. W. Enghardt (FZD, Institut für Kern- und HadronenPhysik)

Kontakt

Dr. H.-J. Pietzsch
e-mail:h.j.pietzsch@hzdr.de
Dr. W. Enghardt
e-mail:w.enghardt@hzdr.de
Dr. H. Stephan
e-mail:h.stephan@hzdr.de