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Neue Kupferchelatoren auf der Basis von pyridinhaltigen 1,4,7-triazacyclononan-Liganden
Ruffani, A.; Stephan, H.; Fähnemann, S.; Bergmann, R.; Steinbach, J.;
Ziel/Aim: Ziel der Arbeit ist die Entwicklung von bifunktionellen Markierungsbausteinen für eine milde und selektive Radiomarkierung von biologisch aktiven Molekülen mit dem Positronenstrahler Kupfer-64. In diesem Zusammenhang sind Pyridin-haltige Derivate des 1,4,7-Triazacyclononans (TACN) besonders geeignet, weil sie sehr stabile Kupfer(II)-Komplexe bilden sowie eine schnelle Komplexbildungskinetik aufweisen. Weiterhin ist es leicht möglich, diese Verbindungen mit Maleinimid- und Isothiocyanat-Derivaten oder Aktivestern zu modifizieren und damit an Biomoleküle zu kuppeln. Erste Untersuchungen zeigen, dass Komplexe von Kupfer-64 mit einem TACN-Carbonsäurederivat sowie ein entsprechendes Peptidkonjugat auf der Basis eines stabilisierten Bombesinfragments BBN(7-14) eine hohe in vitro- und in vivo-Stabilität besitzen.[1] Bombesin und dessen Derivate weisen eine hohe Affinität zum Gastrin Releasing Peptide Rezeptor (GRPR) - der auf einer Vielzahl von Tumoren, wie Brust-, Prostata- und Pankreaskarzinomen, überexprimiert ist - auf. Aus diesem Grund sind radioaktiv markierte BBN-Derivate für die Diagnostik und Therapie von Tumoren sehr interessant.

Methodik/Methods: Die Umsetzung von Aminoethylmaleinimid mit einem TACN-Carbonsäurederivat durch Peptidkupplung mittels HBTU in Anwesenheit der Hünigbase DIPEA führt zu einer Maleinimid-haltigen TACN-Verbindung. In analoger Weise wurden über eine Peptidkupplung, stabilisierte BBN(7-14)-Derivate an TACN-Liganden gebunden. Ein weiterer vielseitig einsetzbarer Synthesebaustein wurde durch Umsetzung von zweifach pyridylmethylsubstituiertem TACN mit einem Boc-geschützten Phenylendiamin-Derivat erhalten. Durch Abspaltung der Schutzgruppe erhält man das freie Amin, das durch Behandlung mit Thiophosgen in das Isothiocyanat überführt wird.

Ergebnisse/Results: Markierungsstudien des Maleinimid-funktionalisierten TACN-Derivates mit Kupfer-64 weisen auf eine sehr schnelle Komplexbildungskinetik unter physiologischen Bedingungen hin. Untersuchungen mit dem Modellpeptid Glutathion zeigen, dass dieser Markierungsbaustein sehr effektiv an Thiolgruppen bindet. Bioverteilungsstudien mit Cu-64-Komplexen von TACN-Bombesin-Konjugaten in Wistar Ratten ergaben eine Anreicherung des Radiotracers im Pankreas. Untersuchungen mittels Kleintier-PET an PC-3 Tumor-Mäusen zeigten eine Akkumulation dieser Tracer im Tumorgewebe, so dass eine klare Visualisierung der Tumore möglich ist.

Schlussfolgerungen/Conclusions: Bifunktionelle Liganden auf der Basis von pyridinhaltigen TACN-Derivaten können unter physiologischen Bedingungen effektiv mit Kupfer-64 markiert werden. Die mit Maleinimid-, Isothiocyanat-Gruppen und Aktivester funktionalisierten TACN-Derivate können effizient an Biomoleküle gekuppelt werden. TACN-Bombesin-Konjugate besitzen ein hohes Anwendungspotential zur Darstellung von GRPR-reichem Gewebe.

Referenzen/Refrences:
[1] G. Gasser et al., Bioconjugate Chem. 2008, 19, 719-730.
  • Abstract in refereed journal
    Nuklearmedizin 48(2009)2, A55
  • Lecture (Conference)
    47. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, 22.-25.04.2009, Leipzig, Deutschland

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