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Einfluss von Modifikationen des monodentaten Liganden in neutralen Technetium(3+1)-Gemischtligandkomplexen auf Lipophilie und Aufnahme im Rattenhirn.

Syhre, R.; Berger, R.; Friebe, M.; Pietzsch, H.-J.; Scheunemann, M.; Spies, H.; Johannsen, B.
Bei der Entwicklung von 99mTc-Radiopharmaka für Hirnfunktionsuntersuchungen stellt der Transport durch die Blut-Hirn-Schranke einen wesentlichen Faktor dar. Das gilt insbesondere für die Klasse von "3+1"-Gemischtligandkomplexen, die gegenwärtig im Mittelpunkt der Rezeptorligandforschung mit Technetium steht. Zum Verständnis der Strukturabhängigkeit des Transports wird anhand einer systematisch variierter Verbindungsreihe untersucht, wie sich Modifizierung des monodentaten Thiolliganden in neutralen, hirngängigen 99m/99Tc-(3+1) Gemischtligandkomplexen der angegebenen Struktur auf Lipophilie und Höhe der Aufnahme im Rattenhirn auswirken.
Alle Komplexe enthalten protonisierbare Aminogruppen, die entsprechend ihrem pKa-Wert, bei pH 7,4 in unterschiedlichem Maße geladen sind. Aus diesem Grunde wurde hier der pKa-Wert der Komplexe als ein relevanter Parameter für die Hirnaufnahme bewertet. Er wurde durch RP-HPLC bei unterschiedlichem pH ermittelt. Der Verteilungskoeffizient bei pH 7,4 (logD), wurde als Ausdruck der Lipophilie in die Betrachtungen einbezogen. Die Initiale Hirnaufnahme wurde bei der Ratte 2 min nach Tracerinjektion geprüft. (i.v.; männl. Wistar-Ratten; 5-6 Wochen alt).
Die pKa-Werte der Komplexe A und C lagen bei 10,1 bis 9,6. Diese nahezu vollständige Ionisation, bei relativ niedriger Lipophilie (logD 0,3 - 0,7), spiegelte sich in einer niedrigen Hirnaufnahme von 0,2 - 0,5 % ID wieder. Die Einführung eines Ether-Sauerstoffes in die Komplexe (D) erhöhte deren Lipophilie beträchtlich (logD 1,40-1,60)und brachte pKa-Werte von 9,5 bis 8,9. Diese Änderungen ließen die Hirnaufnahme signifikant auf Dosiswerte um 1% ansteigen. In ähnlicher Weise verbesserte die Einführung einer Morpholingruppe (B und E) die Lipophilieparameter der Komplexe (pKa 7,9/7,2, logD 1,2/2,6). Auch hier folgte eine gute initiale Hirnuptake von mehr als 1% ID. Ein zweites Sauerstoffatom im Komplex (F) beeinflusste dessen Lipophilieeigenschaften (pKa 8,3, LogD 2,3) ebenfalls drastisch. Mit diesem Tracer konnte eine sehr gute Aufnahme von 2,1% ID im Hirn registriert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass speziell die Einführung von Sauerstoffatom(en) in die monodentaten Thiol-Liganden der betrachteten Tc-(3+1) Gemischligandkomplexe zu günstigeren Lipophilieeigenschaften führt, die sich positiv auf deren Hirnaufnahme auswirken.
  • Lecture (Conference)
    35. Intern. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V., Kassel 16.4.-19.4.1997
  • Abstract in refereed journal
    Nuklearmedizin 36 (1997) A35.

Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-3164
Publ.-Id: 3164