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Porträt Dr. Kaden, Cornelia; FWOM

Dr. Cornelia Kaden

c.kaden@hzdr.de, c.heintzeAthzdr.de
Tel.: +49 351 260 3431

orangener PfeilPublika­tionen

orangener PfeilHeiße Zellen

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Konstruktionswerkstoffe

Die Sicherheit kerntechnischer Anlagen wird maßgeblich durch das mechanische Werkstoff­verhalten unter extremen Betriebsbedin­gungen (Neu­tronen­bestrah­lung, hohe Temperaturen) bestimmt. Im Rahmen des Programms NUSAFE (Nuclear Waste Management, Safety and Radiation Research) der Helmholtz-Gemeinschaft untersuchen wir skalen­übergreifend das Schädi­gungs­- und Bruch­verhalten von bestrahlten Reaktorwerkstoffen. Im Fokus stehen die

  • Untersuchung von Langzeitbestrahlungseffekten in Reaktordruckbehälterstähle laufen­der und neuer Reaktoren im Hinblick auf Laufzeitverlängerung
  • Beurteilung der Bestrahlungstoleranz innovativer Werkstoffe für zukünftige Reaktorkonzepte einschließlich Kernfusion
    (e.g. ferritisch/martensitische Chromstähle, oxiddisperionsverfestigte Stähle, neuartige Hochentropielegierungen)

Das methodische Spektrum erlaubt die Betrach­tung der gesamten Wirkungs­kette von Bestrahlungseffekten auf der nm-Skala bis zum makroskopischen mechanischen Werkstoff­verhalten. Ziel ist es, Bestrahlungseffekte zu erkennen, besser zu verstehen und zu mildern. Mit den heißen Zellen zur Untersuchung neu­tronen­bestrahl­ter Material­ien und dem Ionen­strahl­zentrum für Ionen­bestrah­lungs­experimente verfügt das HZDR über eine einzigartige Infra­struk­tur.

Unsere Expertise:

Laufende Projekte

  • Innovative structural materials for fission and fusion
    (INNUMAT, EU, HORIZON-EURATOM, 2022-2026)
  • European Database for Multiscale Modelling of Radiation Damage
    (ENTENTE, EU-H2020-Euratom, 2020-2024)
  • Fracture mechanics testing of irradiated RPV steels by means of sub-sized specimens
    (FRACTESUS, EU-H2020-Euratom, 2020-2024)
  • Structural Materials research for safe Long Term Operation of LWR NPPs
    (STRUMAT-LTO, EU-H2020-Euratom, 2020-2024)
  • Untersuchungen zum Ausheilverhalten von Reaktordruckbehälterstählen bei niedrigen Temperaturen
    (WetAnnealing, BMWI, 2020-2025)
  • Physical modelling and modelling-oriented experiments for structural materials 2
    (IOANIS2, EERA-JPNM Pilotprojekt, 2023 - 2027, Koordinator HZDR)
  • In-situ experiments for nuclear applications
    (INSITEX, EERA-JPNM Pilotprojekt, 2023 - 2027)
  • On the use of small punch as high-throughput screening technique to extract mechanical properties of ion irradiated materials
    (SHERPA, EERA-JPNM Pilotprojekt, 2023 - 2027)

Neuste Publikation

Development of cathepsin B-activatable cell-penetrating peptides for tumor targeting

Kuhne, K.; Strohbach, L.; Neuber, C.; Wodtke, R.; Ruiz-Gomez, G.; Belter, B.; Brandt, F.; Gluhacevic von Krüchten, L.; Keller, M.; Pisabarro, M. T.; Kopka, K.; Pietzsch, J.; Löser, R.

Abstract

Extracellular cathepsin B is a driver of tumor progression and metastasis, and its potential as diagnostic and prognostic marker is increasingly recognized. To harness its activity for triggering the uptake of activatable cell-penetrating peptides (ACPP) in vivo, kinetically suitable and stable endopeptidase substrates for this cysteine protease, which mainly acts as carboxydipeptidase, are required. This challenge was tackled by C-terminal elongation of the previously identified GIVRAK sequence to octapeptides and systematic structural variation, which has revealed that endopeptidase activity of cathepsin B is associated with kinetic hysteresis and the P4’ residue plays a key role in this regard, as further investigated by enzyme-substrate docking in silico. By replacing the N-terminal motif with GFLG and focused N-methylation of the backbone, substrate serum half-life was extended from 3.7 min to 23.4 h. Integrating this sequence into the fluorophore-conjugated ACPP and fluorescence microscopy in U87MG cells confirmed cathepsin B-mediated uptake on the basis of selective inhibitors and control probes. PET imaging and biodistribution studies ex vivo with a NODAGA-conjugated ACPP analogue radiolabeled with copper-64 in a murine U87MG-derived xenograft model together with radiopharmacological investigations in normal Wistar rats demonstrated more favorable pharmacokinetics compared to the corresponding CPP. Although tumor-associated proteolytic activation in vivo is indicated, this does not contribute to tumor retention as judged from control experiments under pharmacological blockade of cathepsin B and with non-functional analogues. The obtained results are discussed in context of previous data for radiolabeled ACPPs and implications for the general use of ACPPs for radiotheranostic approaches are highlighted.

Keywords: Copper-64; Kinetic hysteresis; PET imaging; Pharmacokinetics; Protease substrates; Theranostics

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Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-42228

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Jens Pietzsch801/P0322814
3550
jens.pietzschAthzdr.de
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Wolfgang Webersinke801/P1482766
2129
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Tilo Welz801/P0322814
t.welzAthzdr.de