Cholinerges System: Radiotracerentwicklungen zur Untersuchung der Hirnphysiologie und zum In-vivo-Nachweis pathologischer Veränderungen

Ziel der Arbeiten, die in enger Kooperation mit der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin sowie dem Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung durchgeführt wurden und werden, ist die Entwicklung von neuen Verbindungen, die zur Darstellung von cholinergen Defiziten bei dementiellen neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. der Alzheimer-Krankheit, mittels PET zur Anwendung gelangen können. Da cholinerge Defizite mit dem Verlust cholinerger Terminalen im zerebralen Kortex einhergehen, stellen der in cholinergen Präsynapsen lokalisierte vesikuläre Acetylcholin-Transporter (VAChT) oder nikotinische Acetylcholin-Rezeptor (nAChR) geeignete Targetstrukturen dar, um cholinerge Terminalenverluste zu detektieren und zu quantifizieren.

Cholinerge Synapse

Vesikulärer Acetylcholintransporter:
Als Basis für die Darstellung des VAChT steht bislang nur eine einzige Leitstruktur zur Verfügung: die des Vesamicols. Vesamicol selbst bindet hochaffin, aber durch die gleichzeitige Affinität zu Sigma-Rezeptoren nicht spezifisch, am VAChT. Deshalb ist es das Ziel, durch Derivatisierung eine Verbindung zu erhalten, die affin und selektiv am VAChT bindend in vivo ihre Eignung als Radiotracer für PET-Anwendungen erweist. Das Hauptaugenmerk liegt dabei auf Subklassen des Vesamicols, wie den Benzylether-, Alkylether-, Oxazin- sowie Spiroderivaten.

Vesamicol und Beispiele neuer fluorierter Derivate

Es werden Substanzen selektiert, die als Referenzverbindungen für ¹⁸F-markierte Derivate dienen, geeignete Markierungsvorläufer, sogenannte Präkursoren, entwickelt und ¹⁸F-Markierungsmethoden für ausgewählte Substanzen ausgearbeitet.

Beispiel eines neuen Radiotracers für den VAChT (Rot: O, Blau: N, Gelb: ¹⁸F)

Nikotinischer Acetylcholinrezeptor:
Der Verlust cholinerger Terminalen bei dementiellen neurodegenerativen Erkrankungen kann auch durch die Darstellung des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors (nAChR), speziell des α4β2-Subtyps, detektiert werden. Wegen der langsamen Rezeptorbindungskinetik des klinisch eingesetzten Radioliganden 2-[¹⁸F]F-A85380 zur bildgebenden Darstellung von nAChR, die Patientenuntersuchungen bis zu 7 h Länge erforderlich macht, besteht dringender Bedarf nach alternativen Tracern. Basierend auf dem Epibatidin und anderen Leitstrukturen werden neue fluorhaltige Derivate synthetisiert und deren Spezifität an verschiedenen humanen nAChR-Subtypen untersucht.

Affinitätsbestimmung neuer fluorierter Epibatidinderivate

Aufgrund der Chiralität bestimmter Verbindungen besteht die Notwendigkeit, neben den Markierungsverfahren mit ¹⁸F, auch schnelle Trennverfahren für chirale, radioaktive Verbindungen auszuarbeiten. Die neuen ¹⁸F-markierten Derivate werden tierexperimentell in Mäusen, Ratten und Schweinen untersucht. Zur Beurteilung der bildgebenden Eigenschaften kommt die In-vitro- Autoradiographie zum Einsatz.

In-vitro-Autoradiogramm des Rattenhirns mit (+)-[¹⁸F]NCFHEB

Die Hirnaufnahme, Biodistribution und Metabolismus werden zunächst in Mäusen untersucht. Bei insgesamt positiver Bewertung des neuen Radiotracers erfolgen präklinische PET-Untersuchungen an Schweinen.

Coronales (links) und saggitales (rechts) PET-Bild des Schweinehirns,
das die hohe Anreicherung von (+)-[¹⁸F]NCFHEB im Thalamus zeigt.