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Dr. Wiebke Sihver
Radionuclide Theragnostics
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Dr. Hans-Jürgen Pietzsch
Department Head
Radionuclide Theragnostics
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Eye catcher

Radiokonjugate

Projekte und Ziele

 

Präklinische Charakterisierung von Radiokonjugaten

 

Radiokonjugate sind große Moleküle (Antikörper, Antikörperfragmente, Nukleinsäuren, Peptide), die über angeknüpfte funktionale Moleküle (bifunktionale Chelatoren) mit einem entsprechenden Radionuklid markiert sind. Einerseits werden für diagnostische Zwecke, Bildgebung mittels PET oder SPECT, kurzlebige Radionuklide (68Ga, 64Cu, 99mTc) genutzt, andererseits können für therapeutische Anwendungen auch längerlebige β--Emitter (90Y, 177Lu, 186Re) zum Einsatz kommen.

Bevor ein Radiokonjugat in ersten Humanuntersuchungen einsetzbar ist, durchläuft dieses eine umfangreiche präklinische Charakterisierung. Nach Etablierung einer zuverlässigen Analytik wird die Stabilität in physiologischen Lösungen, Medien und Serem getestet. In-vitro-Untersuchungen an Zelllinien oder Gewebepräparationen liefern Ergebnisse zur Bindungskinetik sowie –affinität an entsprechenden Zielstrukturen (Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle), aber auch zur Gewebeaufnahme sowie zu physiologischen Veränderungen einschließlich Zelltoxizität.

Weitere präklinische Studien werden in vivo am Kleintier (Maus, Ratte) durchgeführt. Die quantitative Aufnahme eines Radiokonjugates wird über die Bioverteilung bestimmt, wobei zusätzlich die Dosimetrie abgeschätzt werden kann. Blut und verschiedene Gewebe werden auf Metaboliten untersucht. Mittels Kleintierbildgebung (PET, SPECT) wird die Akkumulation des Radioliganden in den relevanten Organen festgestellt.

Auf Grundlage der standardisierten Etablierung verschiedener Cetuximab- (Anti-EGFR-Antikörper) Konjugate soll die präklinische Charakterisierung von Anti-PSCA- (prostate stem cell antigene) Antiköper-Konjugaten durchgeführt werden. Das erfolgt in enger Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Radiopharmazeutische und Chemische Biologie, geleitet von Herrn Prof. Dr. Jens Pietzsch, sowie für Radioimmunologie, geleitet von Herrn Prof. Dr. Michael Bachmann.

 

- F. Gao, W. Sihver, C. Jurischka, R. Bergmann, C. Haase-Kohn, B. Mosch, J. Steinbach, D. Carta, C. Bolzati, A. Calderan, J. Pietzsch, et al. Amino Acids 2016, 48, 833

- M. Saki, M. Toulany, W. Sihver, M. Zenker, J. M. Heldt, B. Mosch, H.-J. Pietzsch, M. Baumann, J. Steinbach, H. P. Rodemann. Strahlenther. Onkol. 2012, 188, 823

 

  

  

In-vivo-Darstellung eines Tumor-‘Pretargeting‘-Ansatzes

 

Die beträchtliche Größe von Antikörpern verursacht eine nachteilige Pharmakokinetik was zu einer verlängerten Blutverweildauer und unspezifischen Gewebeanreicherungen führt. So induzieren radioaktiv markierte Antikörper einen hohen Prozentsatz der Strahlendosis, die nicht am Tumor wirkt, sondern hohe Strahlenbelastungen in kritischen Organen verursacht. Daher ist ein wirksames und hochspezifisches molekulares Liefersystem für zytotoxische Radionuklide erforderlich, um therapeutische Dosen an mit Antikörpern vorbehandelten Tumorzellen mit minimaler Strahlenexposition in gesundem Nachbargewebe zu erreichen. Das kann durch Trennung der Vorbehandlung (Pretargeting) und der Radiomarkierungsprozesse in vivo erfolgen.

 

- A. Leonidova, C. Foerster, M. Schubert, K. Zarschler, H.-J. Pietzsch, J. Steinbach, R. Bergmann, N. Metzler-Nolte, H. Stephan, G. Gasser. Chem. Sci. 2015, 6, 5601

- M. Patra, K. Zarschler, H.-J. Pietzsch, H. Stephan, G. Gasser. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 6415.

- M. Schubert, C. Foerster, R. Bergmann, W. Sihver, S. Vonhoff, S. Klussmann, L. Bethge, M. Walther, J. Pietzsch, J. Steinbach, et al. Bioconjugate Chem. 2017, 28, 1176

 

 

  

Prinzip des Einsatzes von PNAs oder L-ONs für das Tumor-Pretargeting

 

Kombination interner (Partikel) und externer (Photonen, Partikel) Strahlentherapie

 

Die Kombination von interner und externer Strahlentherapie (CIERT) ist eine vielversprechende Behandlungsstrategie, da sie potentiell Vorteile von beiden Modalitäten kombiniert, ohne dass sich die Toxizität erhöht.

In enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Radioonkologie – OncoRay unter Leitung von Frau Prof. Mechthild Krause konnte gezeigt werden, dass CIERT mit 90Y-markiertem Cetuximab die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit eines Kopf- und Hals-Tumormodells (FaDu-Xenotransplantate) im Vergleich zu einer Einzeldosis in der externen oder internen Strahlentherapie massiv erhöhte.

Weitere präklinische Studien sollen die Evaluierung verschiedener Radiotracer beinhalten, insbesondere solche mit kürzerer Eindringtiefe, dass mehr gesundes Gewebe erhalten bleibt.

Eine wesentliche Voraussetzung für diese Untersuchungen ist die umfassende (radio-)chemische Charakterisierung der (radioaktiv markierten) Antikörper-Chelator-Konjugate. Dazu gehört die Erstellung von Protokollen, welche die Markierung des Antikörpers mit genau definierten Mengen an Aktivität ermöglichen.

- L. Koi, R. Bergmann, K. Brüchner, H.-J. Pietzsch, M. Krause, J. Steinbach, D. Zips, M. Baumann. Radiother. Oncol. 2014, 110, 362

- W. Sihver, J. Pietzsch, M. Krause, M. Baumann, J. Steinbach, H.-J. Pietzsch. Pharmaceuticals 2014, 7, 311

- A. Dietrich, L. Koi, K. Zöphel, W. Sihver, J. Kotzerke, M. Baumann, M. Krause. Brit. J. Radiol. 2015, 88, 20150042

 

 

 

 

 

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Gruppenmitglieder

Dr. Wiebke Sihver (Gruppenleiterin)

Franziska Striese (Dokdorandin)

Sandy Weißflog (Doktorandin)

 


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