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Zelluläre Immuntherapeutika

Zelluläre Immuntherapeutika

Durch genetische Manipulation können Immuneffektorzellen (T-Zellen, NK-Zellen) mit artifiziellen Immunrezeptoren (z. B. chimere Antigenrezeptoren, CARs) ausgestattet werden, über die sie Zielzellen (z. B. Tumorzellen) erkennen und zerstören können. CARs bestehen aus einer extrazellulären Antigen-bindenden Domäne (meist ein single chain fragment variable (scFv) eines Antikörpers), einer Transmembrandomäne und intrazellulären Signaldomänen, die sich von aktivierenden Rezeptoren der Immunzellen ableiten. Um wirksam werden zu können, müssen vom Patienten Immunzellen (T-Zellen) isoliert und genetisch mit dem Gen, welches den CAR codiert, manipuliert und dem Patienten zurückgegeben werden (adoptiver Transfer). Über die extrazelluläre Antikörperdomäne kann dann eine CAR-T-Zelle an die Zielzelle binden. Dies führt zur Aktivierung der CAR-T-Zelle und letztlich zur Zerstörung der Zielzelle. Wegen ihrer beeindruckenden Wirkung wurden jüngst von der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) erstmals zwei solcher „living drugs“ zur Therapie von bestimmten Leukämieerkrankungen (CD19-positive Leukämien) zugelassen.

Allerdings können unter einer solchen CAR-Therapie massive, zum Teil lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten z. B. durch massive Freisetzung von Zytokinen (Zytokinsturm) bzw. durch den Zerfall von Tumorzellen (Tumorlyse-Syndrom). Ein weiteres Problem ist, dass CARs spezifisch gegen alle Targetantigene, auch diese auf gesunden Körperzellen reagieren, was selbst an der erfolgreichen anti-CD19 CAR-Therapie deutlich wird. Da CD19 auch auf gesunden Geweben, genau genommen auf B-Zellen exprimiert wird, werden nach erfolgreicher Therapie der Leukämiezellen für den Rest des Lebens auch alle B-Zellen eliminiert werden, was zur Folge hat, dass die Patienten keine Antikörper mehr bilden können. Da man Antikörper substituieren kann, ist eine anti-CD19 CAR-Therapie glücklicherweise trotzdem sinnvoll. Für die meisten anderen potentiellen Tumortargets besteht eine solche Möglichkeit allerdings eher nicht. Eine CAR-Therapie beinhaltet dann lebensbedrohliche Langzeitnebenwirkungen, weil man die CAR-T-Zellen nach ihrem Transfer in den Patienten nicht mehr ausschalten kann. Zwar gibt es mittlerweile Ansätze, wie man CAR-T-Zellen auch wieder komplett aus dem Patienten entfernen kann, aber sicherer wäre es, wenn man die Aktivität von CAR-T-Zellen zu jedem Zeitpunkt nach ihrem adoptiven Transfer in den Patienten regulieren könnte.

UniCARs

Um diese Möglichkeit zu erreichen, wurde von uns ein modulare CAR Plattform entwickelt, die wir UniCAR System genannt haben. Im Gegensatz zu konventionellen CARs erkennen UniCARs keine Struktur auf der Zelloberfläche, sondern sind gegen ein sorgfältig charakterisiertes, weitgehend im Menschen nicht immunogenes Peptidepitop (UniCAR–Epitop) gerichtet. Deshalb sind UniCAR-T-Zellen nach ihrem adoptiven Transfer in einen Patienten zunächst inert. Man kann sie über ein bifunktionelles Molekül, was als Targetmodul (TM) bezeichnet wird, aktivieren, welches dann die Kreuzvernetzung zwischen UniCAR-T-Zellen und Tumorzellen herstellen kann. Hierzu muss das TM einerseits an die Tumorzelle binden können, andererseits muss es das UniCAR-Epitop enthalten. Konstruiert man TMs mit einer kurzen Eliminationszeit, dann kann man über die Applikation (kontinuierliche Infusion) die Aktivität von UniCAR-T-Zellen reversibel ein- und ausschalten. Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass man solche TMs aus unterschiedlichen Molekülen (scFvs, „nanobodies“, „small molecules“ wie z. B. bekannte PET Tracer) durch einfache Fusion mit dem UniCAR-Epitop realisieren kann. Ein weiterer Vorteil des UniCAR Systems ist die hohe Flexibilität. So kann man durch Austausch von TMs im Falle des Auftretens von „Tumor Escape"-Varianten die Therapie gegen andere Targets richten. Des Weiteren kann man die UniCAR-Therapie auch gegen mehrere Targetstrukturen simultan bzw. sukzessive entweder durch Kombination mehrerer TMs oder mit entsprechenden bi- bzw. multispezifischen TMs nutzen inklusive kombinatorischer („gated“) CAR-Strategien.

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