Promotionsarbeiten

Entwicklung von Liganden mit hoher Affinität für die Chelatbildung von f-Elementen

Promootionsstudent

Rodrigo Castro Biondo

Betreuer

Dr. Jérôme Kretzschmar (HZDR)

Abteilung

Thermodynamik der Aktiniden

Zeitraum

11/2023 - 10/2026

Desription

Radioaktive Metalle und die Entwicklung chelatbildender Liganden zur Schaffung stabiler Komplexe sind ein wichtiges Element der radiopharmazeutischen und radioökologischen Forschung. Aus der Sicht der Anwendung müssen die Komplexe das Radiometall zum Zielort im menschlichen Körper bringen oder Radiometalle in Lebewesen einfangen, um sie zu entfernen oder auszuscheiden. Aus Sicht der Grundlagenforschung ist es von zentralem Interesse, die Struktur-Eigenschafts-Korrelationen aufzuklären, die sich aus den HSAB-bezogenen Donor-Akzeptor-Beziehungen sowie der Koordinationszahl und -geometrie ableiten lassen, insbesondere für Komplexe von F-Elementen, aber auch von einigen Hauptgruppenmetallionen.

Entscheidend für die Entwicklung dieser Liganden ist ihre Stabilität - sowohl in Bezug auf die Thermodynamik als auch auf die Kinetik -, sei es in vivo, z. B. als Radiopharmazeutika oder Dekorationsmittel, oder in der Biogeosphäre wie bei radioökologischen Anwendungen wie der Sanierung. Die Freisetzung des Radiometalls sollte vermieden werden, um eine Akkumulation in nicht erwünschten biologischen Zielen zu verhindern, die zu Off-Target-Effekten oder, im Falle von Pflanzen oder Tieren, zu einer Akkumulation oder Verteilung entlang der Nahrungskette führen könnte. Da es keinen Chelator gibt, von dem bekannt ist, dass er bei allen Metallen und Bedingungen aktiv und stabil ist, ist die Suche nach den am besten geeigneten Metall-Liganden-Paaren von großem Interesse. Um die Stabilität des Chelators zu bestimmen, ist ein entscheidender Parameter die Assoziationskonstante (log K). Die Stabilität in vivo wird auch von der Ladung und der Hydrophilie beeinflusst, da diese einen direkten Einfluss auf die biologische Verteilung und die renale Clearance haben.

Um die Nachteile des DOTA-Liganden zu überwinden (d. h. Eignung für Ionen mit kleinem Radius, hohe Reaktionstemperaturen zur Erleichterung der Komplexierung), ist der Makropa-Ligand (siehe Abbildung 1) eine vielversprechende Alternative, die sich insbesondere für Metallionen mit größerem Radius eignet.

Bei der Synthese neuer Liganden werden zwei Strategien verfolgt. Das ist in erster Linie die Funktionalisierung der aromatischen Ringe von Macropa, da die Einführung von Akzeptoren oder Donatoren die Elektronendichteverteilung im aromatischen Ring modulieren könnte, was zu einer Verhärtung oder Abschwächung der HSAB-Donoreigenschaften der Liganden führen könnte. Darüber hinaus wird die Perdeuteration von Macropas Diazokronenether durchgeführt, da angenommen wird, dass die Stabilität des Komplexes aufgrund des sterischen Deuteriumisotopeneffekts zunehmen könnte.

Alle Liganden werden hinsichtlich ihrer Struktur und ihrer pKa-Werte mit Hilfe der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (NMR) vollständig charakterisiert. Die Komplexierungsstudien konzentrieren sich vor allem auf F-Elemente (Lanthaniden und Actiniden), aber auch auf einige Metallionen der Hauptgruppe (Ba, Ra, Pb) und umfassen sowohl Radiomarkierungsexperimente im Bereich der Tracerkonzentration als auch Komplexierungsstudien mit einem Multimethodenansatz. Letztere umfassen verschiedene spektroskopische Techniken (NMR, zeitaufgelöste Laser-induzierte Fluoreszenzspektroskopie (TRLFS), Röntgenabsorptions-Feinstrukturspektroskopie (EXAFS)), Kalorimetrie und gegebenenfalls auch Diffraktometrie. Quantenchemische Berechnungen können die experimentellen Daten ergänzen.