Synthese und biologische Evaluierung eines 11C-markierten Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitors


Synthese und biologische Evaluierung eines 11C-markierten Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitors

Knieß, T.; Wüst, F.; Bergmann, R.; Pietzsch, J.

Ziel/Aim:

Cyclooxygenase-2 (COX-2) ist ein Enzym das hauptsächlich bei Entzündungen freigesetzt wird, jedoch ist eine Überexpression von COX-2 auch im Zusammenhang mit verschiedenen Tumorerkrankungen beobachtet worden [1]. Obwohl in der Literatur die Markierung von COX-2 Inhibitoren mit PET-Radioisotopen mehrfach beschrieben worden ist [2-5], existieren bis heute wenig Untersuchungen über das Potential dieser Substanzen zur Tumordarstellung mittels PET. Wir berichten über die Radiosynthese sowie erste Ergebnisse der radiopharmakologischen und biologischen Evaluierung von 1-(4-[11C]Methoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonyl)-1-cyclopenten als 11C-markierter COX-2 Inhibitor.

Methodik/Method:

Die Radiomarkierung wurde als eine 11C-Methylierungsreaktion des entsprechenden Desmethyl-Präkursors mit [11C]CH3I in DMF in einem TRACERLab FXC Synthesizer® durchgeführt. Studien zur Bioverteilung wurden an der Wistar-Ratte und Kleintier-PET Untersuchungen an HT-29 tumortragenden Mäusen mittels eines micro-PET®P4 Scanners durchgeführt.

Ergebnisse/Results:

Die Radiomarkierung des Präkursors 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-methylsulfonyl)-1-cyclopenten mit [11C]CH3I erfolgte 3 Minuten bei 60°C in DMF/wässriger NaOH (siehe Abb.). Nach semi-preparativer HPLC Reinigung und Festphasenextraktion wurde der 11C-markierte COX-2 Inhibitor in 12-14% zerfallskorrigierter radiochemischer Ausbeute mit einer spezifischen Aktivität von 30-40 GBq/µmol (EOS) in radiochem. Reinheit >97% isoliert. Bioverteilungsexperimente zeigten eine Anreicherung des [11C]-COX-2 Inhibitors in der Leber, den Nebennieren und braunem Fettgewebe von 0.6 - 0.8+/-0.1 %ID/g. In Kleintier-PET Untersuchungen an HT-29 tumortragenden Mäusen wurde ein Tumor/Muskel Verhältnis von 1.7+/-0.2 1h p.i.. bestimmt.

Schlussfolgerungen/Consequences:

Erste radiopharmakologische Untersuchungen zeigen eine Anreicherung des 11C-markierten COX-2 Inhibitors am HT-29 Tumor. Aufgrund der hohen Lipophilie der Verbindung (logP=4.2) erfolgt ebenfalls eine Akkumulation in fettreichem Gewebe mit dem Ergebnis einer hohen unspezifischer Bindung. Weitere Experimente an verstärkt COX-2 exprimierenden Zellen sowie blocking/non-blocking Studien sind geplant.

Referenzen/References:

[1] E. F.J. De Vries, Current Pharmaceutical Design 12 (2006) 3847-3856.
[2] E.F.J. De Vries et.al., J. Nucl. Med. 44 (2003) 1700-1706.
[3] T.J. Mc Carthy et.al., J. Nucl. Med. 43 (2002) 117-124.
[4] V.J. Majo et.al., Bioorg. Chem. Lett. 15 (2005) 4268-4271.
[5] T. Toyokuni et.al., Bioorg. Chem. Lett. 15 (2005) 4499-4702.

  • Lecture (others)
    15. Arbeitstreffen der AG Radiochemie/Radiopharmazie, 27.-29.09.2007, Morschach, Switzerland

Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-10544
Publ.-Id: 10544