Neue tetradentate S4-Liganden auf der Basis verbrückter Dimercaptomaleinsäurederivate (DMMS) zur stabilen Komplexierung von Re-188

Das Ziel dieser Forschungsarbeiten ist die Entwicklung eines neuen bifunktionellen Chelatorsystemes für eine stabile Komplexierung thiophiler Radiometallnuklide wie Re 188 oder Tc 99m. Neben der Radionuklidfixierung soll dieses Ligandsystem reaktive Zentren (z. B. Aktivester, Maleinimid, Isothiocyanat) zur kovalenten Bindung an verschiedene zielsuchende Einheiten (Antikörper, -fragmente, Peptide, usw.) besitzen. Je nach verwendetem Radionuklid und gebundenem biologisch aktiven Adressmolekül können verschiedene Krankheitsbilder diagnostiziert (Tc-99m) und therapiert (Re 188) werden.
Ausgehend von Verbindung 1 können über die Bildung des Anhydrids 3 und anschließen-der Reaktion mit sekundären Aminen (u. a. Morpholin, 1 Aza-kronenether) unter-schiedliche thiolgeschützte Derivate 4 synthetisiert werden. Hierbei besteht die Möglichkeit, mittels ent-sprechender Amine die pharmakologischen Eigenschaften des späteren Konjugates zu beeinflussen. Die Ausbeuten bis Verbindung 4 sind nahezu quantitativ. Durch Überführung von 4 in das Carbonsäurechlorid, Verbrückung mit boc-geschütztem Norspermidin (Ausbeute 72 %) und Entschützung der einzelnen Schutzgruppen (quant.) erhält man die tetradendaten Liganden 6.
Es gelang zudem, dieses Ligandsystem durch die Reaktion von Bernstein-säureanhydrid mit dem sekundären Amin und Überführung der terminalen Carboxylgruppe in einen Aktivester an eine 5‘-hexylamin-modifizierte DNA zu binden. Beginnende radioaktive Markierungsstudien mit Tc-99m und Re-188 werden zeigen, ob diese 188Re-DMMS-DNA-Konjugate für etwaige Pretargeting-Ansätze zur Therapie von Tumorerkrankungen verwendet werden können.