Radiosynthese und physikochemische Bewertung eines 7-(2-[F-18]Fluorethoxy)-6-methoxychinazolin-Derivates für die Darstellung der PDE10A mit PET


Radiosynthese und physikochemische Bewertung eines 7-(2-[F-18]Fluorethoxy)-6-methoxychinazolin-Derivates für die Darstellung der PDE10A mit PET

Funke, U.; Schwan, G.; Scheunemann, M.; Maisonial, A.; Fischer, S.; Hiller, A.; Deuther-Conrad, W.; Sträter, N.; Nieber, K.; Briel, D.; Brust, P.

Fragestellung
Neurologische und psychiatrische Erkrankungen, wie Schizophrenie und Psychosen werden in Zusammenhang mit Beeinträchtigungen der Aktivität der Phosphodiesterease 10A (PDE10A) gebracht. Selektive und hirngängige PDE10A-Inhibitoren sind daher Ziel der Entwicklung hochwirksamer Therapeutika (1) und geeigneter Diagnostika für die molekulare Bildgebung (2).
Ein Papaverin-basierter chiraler 6,7-Dimethoxychinazolin-Ligand diente in den vorliegenden Arbeiten als Leitstruktur für die Entwicklung eines 7-(2-[F-18]Fluorethoxy)-Analogons [F-18]I zur Darstellung der PDE10A mit PET.

Methodik
Die Referenzverbindung I sowie die Markierungsvorläufer II und III wurden in Mehrstufen-Synthesen dargestellt und der logD7,0 mittels HPLC ermittelt. Für eine zweistufige Radiosynthese wurde 1,2-Bistosyloxyethan nach einem Standardverfahren zu 2-[F-18]Fluorethyltosylat [F-18]IV umgesetzt und [F-18]IV ohne Aufarbeitung weiterverwendet. Deprotonierung des 7-Hydroxy-Synthesevorläufers II mittels K.222/K2CO3 (2-3 h, 50-60°C, MeCN) und anschließende Veretherung (2 mg; K.222/K2CO3, MeCN/80°C) mit [F-18]IV führten zur Zielverbindung [F-18]I. Die direkte Radiofluorierung erfolgte über Substitution des 7-(2-Tosyloxyethyl)-Präkursors III mit n.c.a. [F-18]F- (2-3 mg; K.222/K2CO3, MeCN/80°C). Nach Aufarbeitung mit FPE (RP-18, MeCN) folgte semipräparative Radio-HPLC (RP-18, 45-50% MeCN, 20 mM NH4OAc) und Formulierung in MeCN, MeOH, EtOH oder wässrigem Puffer. Mit [F-18]I-Lösungen wurde die Stabilität bei 40 und 80°C untersucht sowie der logD7,2-7,4 mittels Extraktion in n-Octanol/Puffer-Systemen bestimmt.

Ergebnis
[F-18]IV konnte in 5 min mit Markierungsausbeuten (MA, DC/HPLC) von 50-76% dargestellt werden. Hiermit wurde II in 15-20 min zu 30-45% MA an [F-18]I umgesetzt. Die radiochemische Ausbeute (RCA) betrug nach 2-3 h ohne Aufarbeitung 18-29%.
Mittels Tosylat III wurde n.c.a. [F-18]I in 15 min mit MA von 42-72%, einer chemischen und radiochemischen Reinheit ≥99% (DC/HPLC) sowie spezifischen Aktivität von 110-1110 GBq/μmol (HPLC) erhalten. Die RCA betrug nach 3-4 h Gesamtsynthesedauer 17-40%. Für die Zielverbindung I/[F-18]I wurden ein logD7,0 von 2,63±0,01 mittels HPLC und ein logD7,2-7,4 von 2,59±0,46 mittels Extraktion ermittelt. [F-18]I ist bei 40°C nur in ethanolischer KOH labil und erweist sich in EtOH und MeCN bei 80°C auch nach 120 min als stabil.

Schlussfolgerungen
Die Zielverbindung konnte sowohl in einer zweistufigen als auch direkten Radiofluorierung dargestellt werden, wobei letztere eine höhere radiochemische Ausbeute lieferte. Ein logD von ∼ 2,6 stellt eine gute Voraussetzung für eine gute Hirnaufnahme des Radioliganden bei ausreichend niedriger unspezifischer Bindung dar. Weiterführende Experimente sind geplant, um die Organverteilung des Radioliganden sowie Bindung in vitro und in vivo zu untersuchen.

Literatur
(1) Chappie T A et al. J Med Chem 2007; 50: 182-185
(2) Celen S et al. J Nucl Med 2010; 51: 1584-1591

Keywords: PDE10A; PET; 7-(2-[F-18]Fluorethoxy)-6-methoxychinazolin-Derivat

  • Lecture (Conference)
    NulearMedizin2011, 13.-16.04.2011, Bregenz, Österreich
  • Abstract in refereed journal
    Nuklearmedizin 50(2011), A38-A39
    ISSN: 0029-5566

Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-15152
Publ.-Id: 15152