Entwicklung von [90Y]Y-CHX-A´´-DTPA-Cetuximab für die kombinierte interne und externe Bestrahlung von Tumoren: Radiochemie und erste in-vivo-Ergebnisse


Entwicklung von [90Y]Y-CHX-A´´-DTPA-Cetuximab für die kombinierte interne und externe Bestrahlung von Tumoren: Radiochemie und erste in-vivo-Ergebnisse

Heldt, J.-M.; Koi, L.; Zenker, M.; Brüchner, K.; Dittfeld, C.; Bergmann, R.; Mosch, B.; Pietzsch, H.-J.; Pietzsch, J.; Zips, D.; Kunz-Schughart, L. A.; Baumann, M.; Steinbach, J.

Hintergrund:

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wird in einer Vielzahl maligner Tumore überexprimiert. Die Hemmung des Rezeptors durch den monoklonalen Antikörper Cetuximab (C225) in Kombination mit fraktionierter Bestrahlung führte bei dieser Tumorentität (prä)klinisch zu einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle (1).
Ziel:
Radiochemische Entwicklung, Charakterisierung und Herstellung von [90Y]Y-CHX-A´´-DTPACetuximab ([90Y]C225). Präklinische Evaluierung von [90Y]C225 in Kombination mit externer Bestrahlung. Kann [90Y]C225 die lokale Tumorkontrolle in Mäusen nach externer Bestrahlung weiter verbessern?
Methoden:
CHX-A´´-DTPA wurde über Thioharnstoffkupplung in HEPES-Puffer bei pH 7,2 mit C225 konjugiert. Die Reinigung des Konjugates erfolgte durch Ultrafiltration. Das Chelator-C225-Verhältnis wurde durch MALDI-TOF-MS bestimmt. Die Affinität gegenüber EGFR wurde durchflusszytometrisch ermittelt. Die Radiomarkierung erfolgte in MES-Puffer durch 30-minütige Inkubation mit [90Y/86Y]YCl3 bei pH 6,1 und 30°C. Die radiopharmakologische Charakterisierung erfolgte mittels Ex-vivo-Autoradiographie ([90Y]C225) und Kleintier-Positronen-Emissions-Tomographie ([86Y]C225) nach intravenöser Applikation in NMRI-Nacktmäusen (nu/nu) mit subkutan xenotransplantiertem humanen Plattenepithelkarzinom (FaDu) als Modell. Im Rahmen der Therapieexperimente wurden FaDu-NMRI(nu/nu)-Mäuse mit [90Y]C225 (je 2,8 MBq/13 μg C225 i.v.) und/oder externer Bestrahlung (26, 32 und 38 Gy, 200 kV Röntgen, 0,5 mm Cu-Filter, 1,1 Gy/min, Einzeldosis) behandelt. Endpunkte der Therapieexperimente waren Wachstumsverzögerung und lokale Tumorkontrolle 180 Tage nach externer Bestrahlung.
Ergebnisse:
Es wurden 4 CHX-A´´-DTPA-Moleküle an C225 gekuppelt. Das Konjugat weist mit einem KD-Wert von 0,33 nM im Vergleich zu nativem C225 keinen Affinitätsverlust gegenüber EGFR auf. Bei der Radiomarkierung mit [90Y]YCl3 wurden reproduzierbar spezifische Aktivitäten bis zu 9 GBq/mg C225 und radiochemische Ausbeuten von >95% erzielt. Autoradiographie und PET zeigten 48 h p.i. eine hohe Anreicherung im Tumor. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Konjugat für Therapieversuche geeignet ist. Die Kombinationstherapie wurde gut toleriert und es konnten im Vergleich zu den Kontrolltieren histologisch keine Organveränderungen festgestellt werden. Die Tumorkontrolle nach alleiniger externer Bestrahlung zeigt einen klaren Dosiseffekt. Nach 26 Gy externer Bestrahlung war eine signifikant höhere Tumorkontrolle nach Applikation von 13 μg [90Y]C225 im Vergleich zu alleiniger externer Bestrahlung oder zu externer Bestrahlung und unmarkiertem Cetuximab zu verzeichnen.
Referenzen:
(1) Krause et al. Radiother Oncol. 2005 Feb;74(2):109-15
Gefördert durch das BMBF (02NUK006), Kompetenzverbund Strahlenforschung

  • Poster
    14. Jahrestagung der Gesellschaft für biologische Strahlenforschung, 13.-15.09.2011, Rheinbach, D
  • Abstract in refereed journal
    Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 54(2011), S568
    ISSN: 0362-4803

Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-16165
Publ.-Id: 16165