Fluor-18-markierte Telopeptidderivate als Substrat-basierte Radiotracer zur Bildgebung der Lysyloxidase in vivo


Fluor-18-markierte Telopeptidderivate als Substrat-basierte Radiotracer zur Bildgebung der Lysyloxidase in vivo

Kuchar, M.; Wodtke, R.; Bergmann, R.; Lenk, J.; Mosch, B.; Pietzsch, J.; Löser, R.

Ziel/Aim:

Dem Enzym Lysyloxidase (LOX, EC 1.4.3.13), wird eine Schlüsselfunktion für die Hypoxie-induzierte Tumormetastasierung zugeschrieben (1). Ziel unserer Untersuchungen war die Entwicklung Fluor-18-basierter Radiotracer, die eine In-vivo-Bildgebung dieses Enzyms ermöglichen.

Methodik/Methods:

Das N-terminale Telopeptid der α1-Kette des Typ-I-Kollagens und davon abgeleitete Peptide, die potentielle LOX-Substrate sind, wurden an von den funktionellen Lysinresten verschiedenen Aminogruppen Fluor-18-markiert. Dazu wurde eine Methode entwickelt, die die selektive F-18-Fluorobenzoylierung von Peptiden mit [F-18]SFB ermöglicht (2). Die metabolische Stabilität und Bioverteilung der Radiotracer wurde in normalen männlichen Wistarratten untersucht. Über die Wechselwirkung der verschiedenen Lysin-enthaltenden Peptide mit Atelokollagen wurde durch Oberflächenplasmonenresonanz (SPR) Aufschluss erhalten. Verschiedene Tumorzelllinien wurden in vitro auf die Expression der Lysyloxidase hin untersucht. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte an A375-Tumormäusen durch dynamisches Kleintier-PET-Imaging und Ex-vivo-Autoradiographie.

Ergebnisse/Results:

Die F-18-fluorbenzoylierten Telopeptidderivate wurden in hohen radiochemischen Ausbeuten und Reinheiten synthetisiert. Alle Peptide zeigten eine gute In-vivo-Stabilität, insbesondere ein cyclisches Derivat des N-Telopeptids. In den Bioverteilungsstudien konnten keine Organanreicherung und eine schnelle renale Eliminierung beobachtet werden. Die Telopeptid-Kollagen-Interaktion konnte erstmals quantitativ untersucht werden.

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Geeignete LOX-Substrate wurden Fluor-18-markiert und in vivo eingehend charakterisiert. Trotz ungünstiger Pharmakokinetik infolge schneller renaler Eliminierung zeigen die Tracer das Potential, die LOX-Aktivität in vivo abzubilden.

Literatur/References:

(1) J. T. Erler, K. L. Bennewith, M. Nicolau et al. Nature 2006, 440, 1222-1226
(2) M. Kuchar, M. Pretze, T. Kniess et al. Amino Acids 2012, 43, 1431-1443

  • Lecture (Conference)
    51. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN), 17.-20.04.2013, Bremen, Deutschland
  • Abstract in refereed journal
    Nuklearmedizin 52(2013), A11
    ISSN: 0029-5566

Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-18647
Publ.-Id: 18647