PET-Bildgebung von α7 Nikotinrezeptoren: Einfacher Zugang zu einem Markierungsvorläufer für [¹⁸F]NS14490

Das 1-(2-Fluorethylindol-6-yl)-oxadiazolylamin NS14490 ist ein hoch affiner α7-Subtyp-spezifischer Ligand für den nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR, Ki,α7 = 2,5 nM), für dessen ¹⁸F-markierte Form wir ein Syntheseverfahren entwickelt haben [1]. Das Potential dieses neuen Radiotracers für die molekulare PET-Bildgebung von α7 nAChR bei neurodegenerativen und Tumorerkrankungen wird gegenwärtig von uns untersucht.
Da die Herstellung des zur Radiosynthese von [¹⁸F]NS14490 benötigten Tosylates 1 nach einer ursprünglich verfolgten Methode [1], ausgehend vom N-unsubstituierten NS14490-Derivat unbefriedigende Ergebnisse erbrachte, wurde ein verbessertes Syntheseverfahren aus dem Ester 3 über eine 6-stufige Sequenz, mit BOP-Kupplung zu 7 als Schlüsselschritt [2] entwickelt, das eine Gesamtausbeute von 32% ermöglichte. Die Darstellung von [¹⁸F]NS14490 erfolgt mit [¹⁸F]Fluorid [¹⁸O(p,n)¹⁸F-Reaktion am Cyclone 18/9, Leipzig] in Gegenwart von Kryptofix K2.2.2 in einem Schritt aus 1. Die Isolierung und Reinigung des Radiotracers (radiochemisch ≥95%) ist umfassend optimiert und erfolgt durch semipräparative RP-HPLC mit anschließender Festphasenextraktion (RCA: 36%, spezifische Aktivität: 150 GBq/μmol, Synthesedauer: 2-2,5 h).
Weiterführende In-vitro- und In-vivo-Studien, insbesondere zur Hirn-Aufnahme und zur Selektivität der Bindung von [¹⁸F]NS14490 an α7 nAChR im Gehirn belegen die potentielle Eignung des Radioliganden für die molekularen Bildgebung [1].
(Unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, Ref. DE1165/2-1)
Literatur:
[1] S. Rötering et al. Bioorg. Med. Chem. (im Druck). [2] C. G. Levins et al. Org. Lett. 2008, 10, 1755.