Entwicklung, Synthese und biologische Evaluierung von 18F-markierten Imidazopyridotriazinderivaten zur molekularen Bildgebung der Phosphodiesterase 2A im Gehirn mittels Positronen-Emissions-Tomographie

Die Phosphodiesterase 2A (PDE2A) wird in bestimmten Hirnregionen exprimiert, die bei neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie Depressionen, Angstzuständen und der Alzheimerkrankheit, betroffen sind. Die Entwicklung eines spezifischen 18F-markierten PDE2A-Radioliganden würde die molekulare Bildgebung dieses Enzyms im Gehirn mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ermöglichen.
Basierend auf einer Imidazopyridotriazin-Leitstruktur wird in der vorliegenden Arbeit die mehrstufige Synthese von vier neuen, fluoralkylierten Derivaten beschrieben, deren inhibitorische Wirksamkeit für die PDE2A und die PDE10A in einem Enzym-Assay getestet wurde. Die potentesten und selektivsten PDE2A-Liganden wurden für eine 18F-Markierung ausgewählt und geeignete Vorläufermoleküle dargestellt. Basierend auf einer einstufigen, nukleophilen 18F-Radiomarkierung erfolgte die Synthese von drei neuen Radioliganden, deren Potential zur PET-Bildgebung der PDE2A im Gehirn untersucht wurde.
In-vitro-autoradiographische Untersuchungen an Rattenhirnschnitten zeigten für zwei 18F-markierte Derivate eine spezifische Aktivitätsverteilung, die mit dem immunhistochemisch nachgewiesenen Expressionsmuster der PDE2A übereinstimmt. In KleintierPET-Studien mit einem dieser Radioliganden wurde jedoch in vivo eine unspezifische Aktivitätsverteilung im Maushirn beobachtet, die auf eine Akkumulation von Radiometaboliten hindeutet. In-vivo-Stabilitätsuntersuchungen zeigten einen schnellen metabolischen Abbau der Radioliganden in Mäusen sowie die Bildung hirngängiger Radiometabolite. Demnach erfüllt keines der 18F-markierten Imidazopyridotriazinderivate die Voraussetzungen zur In-vivo-Bildgebung der PDE2A im Gehirn mittels PET.
In weiterführenden Arbeiten könnte die metabolische Stabilität der entwickelten PDE2A-Liganden durch strukturelle Modifikationen erhöht werden. Die inhibitorische Potenz und Selektivität für das PDE2A-Protein sowie die Hirngängigkeit der resultierenden Derivate wären zu prüfen.