Entwicklung von F-18-markierten Radioliganden zur molekularen Bildgebung des A2A Adenosinrezeptors


Entwicklung von F-18-markierten Radioliganden zur molekularen Bildgebung des A2A Adenosinrezeptors

Lai, T. H.; Moldovan, R.-P.; Schröder, S.; Dukic-Stefanovic, S.; Ludwig, F.-A.; Fischer, S.; Deuther-Conrad, W.; Steinbach, J.; Brust, P.

Ziel: Adenosinrezeptoren wurden jüngst als potentielle neue Targets bei der Immuntherapie von Hirntumoren identifiziert. [1] Die Autoren haben sich das Ziel gesetzt, hochaffine und selektive Radioliganden für den A2A-Rezeptor-Subtyp zu entwickeln, mit deren Hilfe Hirntumoren bildgebend molekular charakterisiert und entsprechende adjuvante Therapien verbessert werden können.

Methodik: Basierend auf einer Pyrazolo[2,3-d]pyrimidin Leitverbindung [2] wurden 21 fluorierte Derivate synthetisiert. Die Bindungsaffinitäten zum A2A- und zum A1-Rezeptor wurden mittels CHO-Zellen bestimmt, welche die relevanten humanen Rezeptoren hoch exprimieren. Zwei Derivate mit hoher Affinität und Selektivität wurden ausgewählt, um entsprechende Präkursoren zu synthetisieren, welche für die Radiofluorierung durch aromatische nukleophile Substitution eingesetzt werden.

Ergebnisse: Strukturelle Modifikationen der Leitverbindung führten zu neuen Derivaten mit Affinitäten zwischen 0,93 nM und 369 nM (A2A) bzw. zwischen 31,3 nM und 2298 nM (A1). Das 4 Fluorbenzylderivat 1 (Ki(A2A) = 5,3 nM; Ki(A1) = 220 nM) und das 1-Brom-3-fluorbenzylderivat 2 (Ki(A2A) = 2,4 nM; Ki(A1) = 162 nM) wurden für die Radiofluorierung ausgewählt. Die Herstellung von [18F]1 erfolgte in ersten Experimenten über ein zweistufiges Verfahren ausgehend von 4 [18F]Fluorbenzaldehyd durch reduktive Aminierung mit dem Pyrazolo[2,3-d]pyrimidin-Baustein. Die Radiofluorierung von 2 wird unter Verwendung des entsprechenden Nitro-Präkursors realisiert.

Schlussfolgerung: Es wurden zwei fluorierte Pyrazolo[2,3-d]pyrimidin-Derivate mit hoher Affinität und Selektivität zum A2A-Rezeptor synthetisiert, welche die weitere Entwicklung für effiziente F-18-Markierungsverfahren und erste präklinische Untersuchungen rechtfertigen.

Literatur:

[1] Allard et al., Immunol Cell Biol. 2017, 95(4), 333-339.
[2] Gillespie et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2924–2929.

  • Lecture (Conference)
    Nuklearmedizin 2018 - 56. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, 18.-21.04.2018, Bremen, Deutschland
  • Lecture (Conference)
    Nuklearmedizin 2018, 18.-21.04.2018, Bremen, Deutschland

Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-26382
Publ.-Id: 26382