Molekulare Bildgebung des Adenosin-A2A-Rezeptors: Synthese und Evaluierung des hochaffinen 18F-markierten Radiotracers [18F]FLUDA


Molekulare Bildgebung des Adenosin-A2A-Rezeptors: Synthese und Evaluierung des hochaffinen 18F-markierten Radiotracers [18F]FLUDA

Lai, T. H.; Teodoro, R.; Toussaint, M.; Gündel, D.; Dukic-Stefanovic, S.; Deuther-Conrad, W.; Schröder, S.; Moldovan, R.-P.; Brust, P.

Der Adenosin-A2A-Rezeptor (A2AR) ist ein vielversprechendes Target für die molekulare Bildgebung sowohl von neurodegenerativen Erkrankungen als auch von Tumoren mittels PET. Bis zum jetzigen Zeitpunkt ist [18F]MNI 444 [Ki(hA2AR) = 2,8 nM] der einzige 18F-markierte Radiotracer, welcher in einer klinischen Studie an gesunden Probanden untersucht wurde (1). Ausgehend von dem literaturbekannten [18F]FESCH [Ki(hA2AR) = 0,6 nM] sollte durch chemische Modifikation ein deuteriertes Analogon mit einer erhöhter metabolischer Stabilität entwickelt werden (2,3).

Die Synthese von FLUDA basiert auf der Einführung einer deuterierten Fluoroethoxy-Gruppe. Für die Radiosynthese von [18F]FLUDA wurde eine zweistufige Eintopfmethode ausgehend von einem Phenol- und [2H4]Ethylenditosylat-Präkursor entwickelt. Die In vitro- und In-vivo-Evaluierung erfolgte mittels Autoradiographie-, Metaboliten- und PET-Studien in CD-1 Mäusen.

Es wurde eine Radiosynthese von [18F]FLUDA [Ki(hA2AR) = 0,6 nM] mit einer radiochemischen Ausbeute von 19±3% (n = 9) etabliert. Im Vergleich zu [18F]FESCH zeigt das deuterierte [18F]FLUDA eine deutlich gesteigerte In-vivo-Stabilität (15 min p.i., Gehirn: 91% intaktes [18F]FLUDA). Die In-vitro-Autoradiographie von [18F]FLUDA weist eine spezifische Aktivitätsanreicherung im Striatum nach, die durch die Rezeptorparameter KD = 4,3±0,7 nM und Bmax = 556±143 fmol/mg charakterisiert ist. In den PET-Studien wurde ein SUV-Verhältnis (SUVR) Striatum/Cerebellum von >8 (15-30 min) nachgewiesen. Selektive A2AR-Blockadestudien mit 2,5 mg/kg Tozadenant führten zu einem signifikanten Rückgang dieses SUVR um 35%.

Die Radiosynthese des neuen Radiotracers [18F]FLUDA wurde erfolgreich etabliert. Aufgrund der vielversprechenden präklinischen Ergebnisse wird derzeit die Translation von [18F]FLUDA in die Klinik vorbereitet.

(1) Barret et al., J Nucl Med 2015, 56, 586-91
(2) Bhattacharjee et al., Nucl Med Biol 2011, 38, 897-906
(3) Khanapur et al., J Med Chem 2014, 57, 6765-80

Keywords: Adenosine-A2A-Rezeptor; PET; Radiotracer; Fluor-18

  • Lecture (Conference) (Online presentation)
    Nuklearmedizin 2020 - DIGITAL, 07.-09.07.2020, Leipzig, Deutschland

Permalink: https://www.hzdr.de/publications/Publ-29975
Publ.-Id: 29975