18-F-markierte Neurotensinderivate zur Tumordarstellung: Bioverteilung, -kinetik und Katabolismus

Ziel:

Entwicklung 18-F-markierter Neurotensinderivate zur Darstellung von hochaffinen Neurotensinrezeptoren (NTR1), die in humanen duktalen Pankreaskarzinomen mit hoher Inzidenz überexprimiert werden, dagegen bei chronischer Pankreatitis oder im normalen Pankreas nicht vorkommen (1).
Methodik:
4-[18-F]Fluorbenzoyl-NT(8-13) [1], 4-[18-F]FB-ArgPsi(CH2-NH)Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu [2] und 4-[18-F]FB-ArgPsi(CH2-NH)Arg-Pro-Tle-Leu [3] und weitere Modellpeptide wurden synthetisiert, in vitro mittels Rezeptor Autoradiographie an NTR-exprimierenden humanen Adenokarzinomen und in vivo an humanen (Adenokarzinomzellen) HT-29 und WiDr tumortragenden Mäusen charakterisiert.
Ergebnisse:
Die Tracer binden in vitro, ex vivo und in vivo an NTR1 von tumortragenden Mäusen. Alle Substanzen werden in vitro internalisiert und mobilisieren intrazellulär Ca²⁺. Die Tracer unterscheiden sich in vivo in ihrer proteolytischen Stabilität und ihren Residenzzeiten im Blut. Die moderate Tumoraufnahme begründet sich in unterschiedlicher Bindungsaffinität der Peptide zum NTR1 im proteolytischen Abbau und rezeptorunabhängiger Aufnahme der entstanden 18-F-markierten Kataboliten in Tumor und Muskel. Alle radioaktiven Spaltprodukte wurden identifiziert.

Ligand....IC₅₀± SEM (nM).........Tumor/Muskel Verhältnis (MW±SEM)
..............(humane Ca)...............................(HT-29 Tumor Maus)

...............................................Kontrolle...............NT(8-13)..........Spez..........P..
.......................................................................(5mg/kg KG)........Bindung
NT..........0.86±0.10 (6)........... ......-..........................-...................-.................-
1............0.42±0.05 (6)..........7,27±0,45 (5)........6,89±0,19 (4).........0,38........>0.01
2............0.91±0.20 (6)..........4,68±1,28 (4)........2,12±0,97 (4).........2.56........<0.01
3..............4.1±0.60 (6)..........2,63±0,83 (5)........1,25±0,23 (5).........1.38........<0.005

Schlussfolgerungen:

Es wird ein Schema des Abbaus der 18-F-markierten Peptide vorgeschlagen. Die untersuchten Tracer dienen als Leitsubstanzen für die Entwicklung neuer 18-F-markierter Peptidderivate mit höherer proteolytischen Stabilität bei Erhaltung der Bindungsaffinität zum humanen NTR1 für PET von Pankreastumoren.
(1) Reubi et al., Gut 1998;42:, 546-50