Neurotensin-Konjugate mit Cyclam-Kern – Synthese und Affinität zu NTR-1

Dendritische Liganden eröffnen einen neuen Zugang zu Radiometallpharmaka und zwar insbesondere dann, wenn es gelingt, radioaktive Metallnuklide im Kern topologisch so zu verkapseln, dass sie unter physiologischen Bedingungen kinetisch und thermodynamisch stabil fixiert sind. Eine Modifizierung der Dendrimeroberfläche erlaubt dann die Einstellung definierter Löslichkeits- und selektiver Bindungseigenschaften.
Wir berichten über die Synthese von sternförmigen Liganden mit peripheren Peptideinheiten sowie einem metallbindenden Zentrum. Als Peptid wird das biologisch aktive Neurotensinfragment NT-(8-13) eingeführt.[1] Dieses bindet an den Neurotensin-Rezeptor 1 (NTR-1), der insbesondere an duktalen exokrinen Pankreaskarzinomen stark überexprimiert ist.[2] Als Kernbaustein wird Cyclam (1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan) ausgewählt, das zur stabilen Bindung von diagnostisch und therapeutisch relevanten Radiometallnukliden, wie 64/67Cu, 99mTc und 186/188Re, geeignet ist. Derartige radioaktiv markierte Peptidkonjugate können Bedeutung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie erlangen.
Es werden Ligand-Rezeptor-Bindungs-studien an NTR-1-überexprimierenden humanen Adenokarzinom(HT-29)-Zellen präsentiert. Erste Ergebnisse weisen auf eine sehr hohe Affinität des Tetramers I sowie des entsprechenden Kupfer(II)-Komplexes zum Neurotensin-Rezeptor 1 im pico-molaren Bereich hin und ist damit vergleichbar zu einem Tetramer anderer Struktur {3]. Es werden sich Untersuchungen zur Markierung mit 64Cu anschließen, um Aussagen zur metabolischen Stabilität dieses Liganden sowie zur Bioverteilung in vivo zu erhalten.

[1] B.M. Tyler-McMahon et al., Regul. Pept. 2000, 93, 125-136
[2] J. C. Reubi, Endocr. Rev. 2003, 24, 389-427.
[3] C. Hultsch et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5913-5920