Synthese und radiopharmakologische Charakterisierung von Kohlenstoff-11 markierten Chromenderivaten als neuartige nicht-steroidale Liganden für den Glucocorticoidrezeptor (GR)

Ziel/Aim:

Glucocorticoidrezeptoren (GR) nehmen innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HHN)-Achsenregulation eine wichtige Rolle ein. Störungen dieses wichtigen neuroendokrinen Regelsystems sind charakteristisch für verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen, wie z. B. Depression [1]. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung von Radiotracern für die Darstellung von GR im Gehirn mittels PET. Dabei sollten besonders verschiedene GR-bindende Chromenderivate als neueuartige nicht-steroidale GR-Liganden mit ¹¹C markiert und radiopharmakologisch charakteri-siert werden.

Methodik/Methods:

Ausgehend von chromenbasierten Sulfonamiden wurden verschiedene nicht-steroidale Verbindungen als Liganden für den GR synthetisiert. Die Markierung der Desmethyl-Vorstufen erfolgte in einem automatisierten Synthesemodul über eine regioselektive O-Methylierung mit [¹¹C]MeI. Die radio-pharmakologische Charakterisierung der hergestellten Verbindungen umfasste Bioverteilungs-untersuchungen, Autoradiographie und dynamische Kleintier-PET-Untersuchungen mit normalen Wistar-Ratten.

Ergebnisse/Results:

Die Radiomarkierung mit [¹¹C]MeI konnte durch die Verwendung von NaH als Base und DMF als Lösungsmittel regioselektiv als O-Methylierung durchgeführt werden. Die als Konkurrenzreaktion stattfindende N-Methylierung konnte dadurch weitgehend unterdrückt werden. Die ¹¹C-markierten Chromenderivate konnten in radiochemischen Ausbeuten von 33% und spezifischen Aktivitäten von 15 GBq/µmol erhalten werden. Bioverteilungsstudien zeigten Hirnanreicherungen von bis zu 1.6 %ID/g nach 5 min und 0.6 %ID/g nach 60 min. In den Kleintier-PET Aufnahmen waren GR-reiche Gehirnareale wie der Cortex gut sichtbar.

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Das vorgestellte Chromengerüst eignet sich als vielversprechende Leitstruktur für die Entwicklung neuer GR-bindender Radiotracer mit moderater Lipophilie. Weitere radiopharmakologische Untersuchungen sind für eine abschließende Bewertung der vorgestellten Verbindungen als PET-Radiotracer für die Darstellung von GR im Gehirn notwendig.

Literatur/References:

[1] E. R. De Kloet et al. Endocr. Rev. 1998 19(3):269-301.