F-18 markierte Radiotracer für das molekulare Imaging von σ1-Rezeptoren im Hirn

Ziel/Aim:

Sigma-Rezeptoren sind eine eigenständige Rezeptorklasse und werden in zwei Subtypen σ1 und σ2 unterteilt. σ1-Rezeptoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Signalübertragung im Gehirn. Wegen ihrer Beteiligung an neurodegenerativen Prozessen sind σ1-Rezeptoren ein interessantes Target für das Neuroimaging mittels PET. Bisher ist kein σ1-Radiotracer bekannt, der für die klinische Anwendung genutzt wird.
Kürzlich wurde von uns eine neuartige Substanzgruppe mit einer Spiro[2]benzofuran-1,4'-piperidin-Leitstruktur beschrieben (1), die eine hohe Affinität und Spezifizität (σ1 vs. σ2) besitzt. Wir stellen erste Ergebnisse zur Synthese von drei F-18 markierten Radioliganden vor, die sich vom 1'-Benzyl-3H-spiro[[2]benzofuran-1,4'piperidin] ableiten.

Methodik/Methods:

Als Strategie für die Radiosynthese von 1 (F-18-Bn; -OMe in Pos. 3) wurde die F-18 Markierung eines 4-Nitrobenzoyl-bzw. 4-Trimethylammonium-triflat-Präkursors mit anschließender Reduktion der Benzoylgruppe und von 2 (F-18-Bn, -CN in Pos. 3) die reduktive Aminierung von 4-[F-18]Fluorbenzaldehyd mit dem freien Amin gewählt. Die Darstellung von 3 (-Bn; F-18- Propyl in Pos.3) durch F-18 Markierung in der Seitenkette des Spiro[2]benzofuran erfolgte durch nucleophile Substitution eines Tosylat-Präkursors.

Ergebnisse/Results:

Die Radiosynthese von 1 wurde bisher nicht weiter verfolgt, da bei nicht-radioaktiven Voruntersuchungen die Reduktion der Benzoylgruppe auf große Probleme stieß und sich die Substanz als säurelabil erwies. Nach zahlreichen Experimenten zur Optimierung der reduktiven Aminierung konnte 2 mit NaBH3CN/MeOH in Gegenwart von HOAc nur in geringer radiochemischer Ausbeute (RCA) erhalten werden. Demgegenüber wurde das F-18- Fluorpropylderivat 3 in einer Eintopfreaktion (K[F-18]F/K222, MeCN, 85°C, 30 min) mit ≥ 60% Markierungsausbeute erhalten, wobei nur wenige Nebenprodukte auftraten.

Die Optimierung der Reaktion ergab reproduzierbar folgende Parameter: RCA 35-48% (n=11), Synthesezeit 90-120 min, radiochem. Reinheit >99,5%, chem. Reinheit ≥99,7%, spezifische Aktivität 150-238 GBq/µmol. Die Abtrennung von 3 erfolgte mittels HPLC (RP-Phase, wässr. MeCN als Eluent) und SPE. Die Synthese ist für eine Automatisierung konzipiert. In ersten Tierexperimenten an Mäusen konnte eine spezifische Anreicherung im Gehirn, eine günstige Organverteilung und eine ausreichende metabolische Stabilität des Radioliganden 3 nachgewiesen werden.

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Zur Radiosynthese eines F-18 markierten σ1-Liganden mit Spiropiperidin-Struktur wurden drei Kandidaten untersucht. Für das Fluorpropylderivat 3 konnte eine optimierte Radiosynthese etabliert werden. Ausgehend von den biologischen und metabolischen Daten wird gegenwärtig am fine-tuning der Struktur zur weiteren Verbesserung der Eigenschaften gearbeitet.

Literatur/References:

(1) Maier, CA, Wünsch, B, J Med Chem 2002, 45, 4923-4930.