Mild glykatierte Lipoproteine > geringer Dichte (LDL) verstärken die Adipogenese von 3T3-L1-Zellen

Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und Adipositas sind zwei wichtige Facetten des Metabolischen Syndroms. Ein pathobiochemisches Bindeglied zwischen beiden Erkrankungen ist möglicherweise die Bildung glykatierter Lipoproteine geringer Dichte (glykLDL), einer frühen Form der advanced glycation endproducts (AGE). Ziel der Untersuchung war es, zu zeigen, ob und über welche Mechanismen glykLDL im Vergleich zu nativen LDL (nLDL) einen Einfluss auf die Adipogenese ausüben.
Durch Inkubation humaner LDL mit Glukose (200 mmol/L, 37°C, 144 h) konnten glykative Veränderungen am Apolipoprotein B-100 der LDL-Partikel erreicht werden, die vergleichbar zu den bei Patienten mit manifestem T2D in vivo auftretenden Veränderungen von LDL sind. Als Modell für die humane Adipogenese diente die hormoninduzierte Umwandlung muriner 3T3 L1-Präadipozyten zu Zellen, die morphologisch und physiologisch reifen Adipozyten ähneln. Mittels quantitativer RT PCR und Western Blotting wurde der Einfluss glykatierter LDL auf die mRNA Expression und Proteinbiosynthese verschiedener (Prä )Adipozytenmarker sowie potentieller glykLDL Rezeptoren untersucht. Darüber hinaus erfolgten Untersuchungen zur zellvermittelten Aufnahme von Fluor-18-markierten LDL.
Es konnte gezeigt werden, dass glykLDL die Lipideinlagerung, als Zeichen der Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten, signifikant verstärkten, während es unter dem Einfluss der nLDL zu einer signifikant verminderten Adipogenese kam, die sich tendenziell auch in einer verminderten mRNA-Expression des Adipozytenmarkers PPAR2 zeigte. Als potenzielle Mediatoren der LDL-induzierten Effekte wurden sowohl der LDL-Rezeptor (LDLR), der Rezeptor für AGE (RAGE) als auch verschiedene Scavenger-Rezeptoren (SR) näher charakterisiert. Die Untersuchungen mit Fluor-18-markierten LDL zeigten, dass Präadipozyten etwa zehnmal mehr nLDL bzw. glykLDL internalisierten als Adipozyten, wobei die Bindung und Internalisierung von nLDL etwa um den Faktor zwei über der von glykLDL lag. Dies deutet auf eine verminderte Affinität der glykLDL beispielsweise zum LDLR hin. Obwohl glykLDL in vitro und in vivo Liganden für RAGE sind, spielte RAGE bei der Differenzierung von 3T3-L1-Zellen nur eine untergeordnete Rolle. Die Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten ging mit einer unveränderten SR-B1- sowie mit einer verminderten LDLR-, RAGE-, CD36- und LOX-1-(lectin like oxidized LDL-1)-Rezeptor-Synthese einher. In Kombination mit den Ergebnissen der Zellaufnahmestudien wird deutlich, dass vorrangig der LDLR, der SR-B1 und möglicherweise auch LOX-1 für die Internalisierung der LDL von Bedeutung sind.
Als mögliche intrazelluläre Mechanismen für die glykLDL-induzierte Stimulation der Lipideinlagerung werden die Aktivierung des NF-κB oder des nukleären Leber-X-Rezeptors (LXR) diskutiert. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit lässt sich schlussfolgern, dass bereits mild glykatierte LDL-Partikel die Adipogenese verstärken.