Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Phosphodiesterase 10A

Ziel:

Phosphodiesterase 10A (PDE10A) ist ein Schlüsselenzym in der zellulären Signaltransduktion. PDE10A wird hauptsächlich im Striatum exprimiert und spielt vermutlich eine Rolle bei neurologischen Erkrankungen verknüpft mit striataler Hypofunktion wie Schizophrenie. Molekulare Bildgebung mittels PET würde die In-vivo-Untersuchung neurologischer und pathologischer Prozesse in Zusammenhang mit PDE10A und ihrer Expression erlauben. Neuentwickelte Imidazo[1,5-a]chinoxaline zählen als Wirkstoffkandidaten zu einer Gruppe hochpotenter und selektiver PDE10A Inhibitoren (1). Der tricyclische Heterocyclus dient als Leitstruktur für unsere Arbeiten zur Entwicklung eines F-18 markierten Tracers für eine zukünftige PET-Bildgebung der PDE10A.
Methodik:
Zur Darstellung einer Referenzverbindung auf Basis dieser Inhibitoren sollte ein 2-Fluorpyridinbaustein in Position 1 des Imidazo[1,5-a]chinoxalins eingeführt werden. Die 2-Fluorposition, benachbart zum Stickstoff, erlaubt die nukleophile Einführung eines F-18 mit hoher spezifischer Aktivität in der späteren Radiosynthese. Reinheit und Identität der Referenzverbindung wurden mittels NMR, MS und HPLC bestimmt. Die inhibitorische Wirksamkeit auf menschlich rekombinante PDE10A wird zurzeit in Enzym-Assays untersucht.
Ergebnisse:
Der benötigte, bromierte Imidazo[1,5-a]chinoxalinbaustein konnte ausgehend von einem 2,4,6-trisubstituierten Anilin erfolgreich hergestellt werden. In einem konvergenten Syntheseschritt wurde am Ende der Synthesesequenz durch eine Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung ein 2-Fluorpyridinrest eingebaut. Somit konnte eine erste Referenzverbindung erhalten werden.
Schlussfolgerung:
Ein erstes 2-Fluorpyridinderivat konnte als PDE10A Inhibitorkanditat erfolgreich synthetisiert werden. Folglich ermöglicht die Suzuki-Kupplung den Einbau von 2-Fluorpyridinresten und bietet dadurch einen schnellen Zugang zu strukturell divergenten Inhibitoren und möglichen Präkursoren für die spätere Radiosynthese.
Literatur:
(1) Malamas et. al. J. Med. Chem. 2011,54, 7621-7638