1-Arylimidazo[1,5-a]chinoxalininhibitoren als Leitsubstanzen zur Entwicklung eines PETTracers für die Phosphodiesterase 10A

Ziel/Aim:

Das Enzym Phosphodiesterase 10A (PDE10A) besitzt eine Schlüsselrolle in der zellulären Signaltransduktion. Das einzigartige Expressionsmuster der PDE10A mit fast ausschließlicher Expression im Striatum macht dieses Enzym zu einem interessanten Target zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, die mit einer striatalen Dysfunktion einhergehen, beispielsweise Schizophrenie.¹ Molekulare Bildgebung mittels PET würde eine In-vivo-Untersuchung dieses Enzyms und seiner Expression in Zusammenhang mit neurologischen und pathologischen Prozessen erlauben.
Zu hochpotenten und selektiven PDE10A Inhibitoren zählt die Substanzklasse der 1-Arylimidazo[1,5-a]chinoxaline.² Deren Wirkstoffstruktur wurde als Leitstruktur zur Entwicklung eines F-18 markierten PETTracers für die PDE10A gewählt.

Methodik/Methods:

Verschiedene Referenzverbindungen auf Basis des Imidazo[1,5-a]chinoxalingerüsts wurden durch Derivatisierung mit 2-Fluorpyridinresten hergestellt. Die ortho-Position zum Stickstoff des Pyridinrings wurde gewählt, um die nukleophile Einführung eines F-18 in einer späteren Radiosynthese zu erleichtern und hohe spezifische Aktivitäten zu erzielen. Die Identität und Reinheit der Referenzverbindungen wurden mittels NMR, HRMS und HPLC bestimmt. Die inhibitorische Wirksamkeit auf humane, rekombinante PDE10A wurde in Enzymassays bestimmt.

Ergebnisse/Results:

Das benötigte Imidazo[1,5-a]chinoxalingerüst wurde erfolgreich über eine Mehrstufensynthese ausgehend von 2,6-Difluoranillin hergestellt. Zur Einführung unterschiedlicher 2-Fluorpyridinhaltiger Reste wurde die Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung verwendet. Durch eine Variation in der Reaktionssequenz konnte dieser Rest an unterschiedlichen Positionen des aromatischen Systems eingeführt werden (siehe Abbildung). Die erzielten Referenzverbindungen zeigten in Untersuchungen zur inhibitorischen Wirksamkeit eine hohe Affinität zu PDE10A (IC50 < 10 nM) und erwiesen sich als sehr selektiv für PDE10A im Vergleich zu anderen Phosphodiesterasen. Ein hochaffines Derivat wurde als Leitsubstanz ausgewählt, um ein F-18 markiertes Derivat herzustellen. Zurzeit wird an der organischen Synthese eines geeigneten Präkursors für die Radiosynthese gearbeitet.

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Über einen divergenten Syntheseschritt, die Suzuki-Kupplung, wurden unterschiedliche 2-Fluorpyridinsubstituierte Inhibitoren hergestellt. Durch eine Variation der Reaktionssequenz war dies an unterschiedlichen Positionen möglich. Die pharmakologische Evaluierung zeigte, dass alle Referenzverbindungen sehr affin und selektiv sind.

Referenzen/References:

[1] Kehler et. al. Curr. Pharm. Design, 2011, 17, 137-150.
[2] Malamas et. al. J. Med. Chem. 2011,54, 7621-7638.