Evaluierung F-18-markierter Fluspidin-Enantiomere: Spezifische Eignung für die molekulare Bildgebung von Sigma-1-Rezeptoren

Ziel: Sigma-1-Rezeptoren (S1R) regulieren eine Vielzahl physiologischer Prozesse. Störungen in den S1R-vermittelten Signalkaskaden werden mit Hirn-, Herz-, und Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. Die PET-basierte Validierung von S1R als Biomarker und Zielstruktur für neuartige Therapiekonzepte ist somit von hohem Interesse. Wir haben mit (S)-F-18-Fluspidin und (R)-F-18-Fluspidin S1R-spezifische Radiotracer entwickelt, deren Eignung für die In-vivo-Bildgebung von S1R zu evaluieren ist.

Methodik: Die beiden Radiotracer wurden ausgehend von den enantiomerenreinen Tosylat-Präkursoren in einem automatisierten Prozess synthetisiert. Die Pharmakokinetik der Hirnaufnahme wurden mittels dynamischer PET Studien unter Kontrollbedingungen (n=3/Enantiomer) und bei S1R-Blockade (SA4503, n=3/Enantiomer) an Ferkeln untersucht. Zeit-SUV-Daten wurden für 24 Hirnregionen ermittelt. Die kinetische Modellierung und Berechnung der Verteilungsvolumina (VD) erfolgte nicht-linear (1-, 2-Kompartiment-Modell) und durch graphische Linearisierung (Logan plot).

Ergebnisse: (S)- und (R)-F-18-Fluspidin wurden mit hoher spezifischer Aktivität (710 ± 424 GBq/µmol) synthetisiert. Die initial gemessene Hirnaufnahme beider Radiotracer ist vergleichbar. Zu späten Untersuchungszeiten wurden für das (R)-F-18-Fluspidin signifikant höhere Werte für SUV ermittelt. S1R-Inhibition reduziert in allen Hirnregionen SUV und den Rezeptorbindungsparameter k3 beider Radiotracer signifikant um ~65% bzw. 70-90%. Die mit Logan plot ermittelten VD-Werte sind unter S1R-Blockade ebenfalls signifikant vermindert und korrelieren unter Kontroll- und Blockadebedingungen mit den durch nicht-lineare Analyse ermittelten VD-Werten.

Schlussfolgerungen: Mit (S)-F-18-Fluspidin und (R)-F-18-Fluspidin liegen zwei S1R-spezifische Radiotracer vor, die aufgrund ihrer verschiedenen Pharmakokinetik für die diagnostische und therapiebegleitende Bildgebung unterschiedlicher Krankheitsprozesse geeignet sein könnten.