Entwicklung, Synthese und F-18-Markierung eines fluoralkylierten Triazinderivates zur Bildgebung der Phosphodiesterase 2A mittels PET

Ziel/Aim:

Phosphodiesterasen (PDE´s) sind Enzyme, die in allen menschlichen Zellen exprimiert werden und die zyklischen Nucleotide cAMP und/oder cGMP hydrolysieren. PDE-Inhibitoren verzögern den Abbau dieser sekundären Botenstoffe und beeinflussen physiologische Prozesse. Die PDE2A zeigt eine hohe, spezifische Expression im Gehirn sowie in bestimmten Tumoren und ist vermutlich an der Pathophysiologie entsprechender Erkrankungen beteiligt. Ziel unserer Arbeiten ist die Darstellung eines radiomarkierten PDE2A-Inhibitors für die Bildgebung der PDE2A mittels PET.

Methodik/Methods:

Ausgehend von einer Triazin-Leitstruktur (1) wurden ein neues Fluorpropyl-Derivat* als Referenzverbindung für Affinitätsstudien sowie der entsprechende Tosylat-Präkursor für eine einstufige F-18-Markierung entwickelt. Die nukleophile F-18-Fluorierung erfolgte in Acetonitril bei 80°C in 15 Minuten. Der Radioligand wurde mittels semi-präparativer HPLC isoliert, über eine RP18 light SPE-Kartusche gereinigt und in 0,9%iger NaCl-Lösung formuliert. Die Analytik des Endproduktes erfolgte mittels Radio-DC und Radio-HPLC.
* 9-(2-Fluor-5-(3-fluorpropoxy)phenyl)-2-methoxy-7-methylimidazo[5,1-c]pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin

Ergebnisse/Results:

Die Leitstruktur (IC50: 4,12 nM**), das neue Fluorpropyl-Derivat (IC50: 11,4 nM**) und der Tosylat-Präkursor wurden mit einer Gesamtsyntheseausbeute von je 70 - 80% erhalten. Der Radioligand wurde mit einer Markierungsausbeute von 75,4 ± 4,9% (n = 5), einer radiochemischen Ausbeute von ~ 57% (n = 2), einer spezifischen Aktivität von ~ 54 GBq/µmol (n = 2) und einer radiochemischen Reinheit von ≥ 99,5% erfolgreich synthetisiert.
** Enzymassay (1)

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass ein neuartiger F-18-markierter und hochaffiner PDE2A-Radioligand erfolgreich dargestellt werden kann. Die Charakterisierung dieses neuen F-18-Propyl-Derivates wird mittels TierPET/MR und Untersuchungen zur Metabolisierung sowie Autoradiographie erfolgen.

Literatur/References:

(1) Patent WO2010/054253 A1