Entwicklung, Synthese und F-18-Markierung von fluoralkylierten Triazinderivaten zur bildgebenden Darstellung der Phosphodiesterase 2A mittels PET

Ziel:

Phosphodiesterasen (PDE) hydrolysieren die zyklischen Nucleotide cAMP und/oder cGMP. PDE-Inhibitoren verzögern den Abbau dieser sekundären Botenstoffe und beeinflussen physiologische Prozesse. Die PDE2A zeigt eine hohe, spezifische Expression im Gehirn sowie in bestimmten Tumoren und ist vermutlich an der Pathophysiologie entsprechender Erkrankungen beteiligt. Ziel ist die Darstellung eines F-18-Radioliganden für die Bildgebung der PDE2A mittels PET.

Methodik:

Ausgehend von der Leitstruktur TA1 wurden neue Fluoralkyl-Derivate TA2-4 entwickelt
(Abb. 1). Für potentielle PDE2A-Inhibitoren ist neben der Affinität v. a. die Selektivität zwischen der PDE2A und der PDE10A aufgrund ähnlicher Verteilungsmuster entscheidend.
Abb. 1
Zu den Derivaten TA3/4 wurden Tosylat-Präkursoren für einstufige F-18-Markierungen synthetisiert, wobei folgend der Radioligand [F-18]TA3 vorgestellt wird.
Die F-18-Fluorierung erfolgte in Acetonitril bei 80°C in 15 Minuten. [F-18]TA3 wurde mittels semi-präparativer HPLC isoliert, über eine Sep-Pak® C18 Kartusche gereinigt und in 0,9%iger NaCl-Lösung formuliert. Die Analytik des Endproduktes erfolgte mittels Radio-DC und -HPLC. Für in-vitro-Autoradiographien wurden sagittale Rattenhirnschnitte mit 1 MBq [F-18]TA3 für 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.

Ergebnisse:

[F-18]TA3 wurde mit einer Markierungsausbeute von 75,4 ± 4,9%, einer radiochemischen Ausbeute von 57,2 ± 0,4%, einer spezifischen Aktivität von 60,4 ± 11,6 GBq/µmol (EOS) und einer radiochemischen Reinheit von ≥ 99,5% synthetisiert.
Entsprechend dem PDE2A-Verteilungsmuster zeigten erste in-vitro-Autoradiographien eine hohe und spezifische Anreicherung von [F-18]TA3 im Cortex und Striatum (Abb. 2).

Abb. 2
Schlussfolgerungen:
Die Ergebnisse zu [F-18]TA3 zeigen, dass ein neuartiger und hochaffiner PDE2A-Radioligand erfolgreich dargestellt werden kann. Die Radiosynthese von [F-18]TA4 wird derzeit bearbeitet. Die Charakterisierung dieser F-18-Alkyl-Derivate mittels TierPET/MR, Autoradiographie und Studien zum Metabolismus ist geplant.