Synthese und Evaluierung von [¹⁸F]NS14490 für die Bildgebung von α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptoren im Gehirn mit Positronen-Emissions-Tomographie

Neurodegenerative Erkrankungen werden mit Veränderungen der Expressionsdichte α7 nikotinischer Acetylcholinrezeptoren in Verbindung gebracht. Dieser Rezeptor ist folglich ein interessantes Target für die molekulare Bildgebung mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET). In der vorliegenden Arbeit werden die Synthese sowie eine Evaluierung von [¹⁸F]NS14490, ([¹⁸F]2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-5-(1-(2-fluoroethyl)-1H-indol-6-yl)-1,3,4-oxadiazol) als neuer, potentieller Radioligand vorgestellt. Für die Radiosynthese wurden zwei Strategien verfolgt: Zum einen wurde Ethylenglykolditosylat mit [¹⁸F]Fluorethyltosylat umgesetzt und anschließend mit NS14540, einem am Indolstickstoffatom unsubstituierten Derivat zu [¹⁸F]NS14490 umgesetzt. Gleichzeitig wurden synthetisierte Präkursoren für eine direkte Radiofluorierung eingesetzt. Nach umfangreichen Arbeiten zur Isolierung und Reinigung des Radioliganden mit semipräparativer HPLC und Festphasenextraktion sowie der Formulierung folgten Untersuchungen zur Stabiltität des Radioliganden in Puffersystemem bei pH = 7 und in Schweineplasma, die Bestimmung der Lipophilie und erste Versuche zur Extraktion aus Schweineplasma.
Die In-vivo-Evaluierung des Radioliganden setzt sich aus der Bestimmung der Anreicherung des Radioliganden im Gehirn von Mäusen und Schweinen sowie der Metabolitenanalyse von Plasmaproben und Hirnhomogenaten (Maus) und in der Metabolitenanalyse von Plasmaproben (Schwein) während dynamischer PET-Aufnahmen zusammen. Der Radioligand hatte im Plasma in Mäusen eine höhere Stabilität als in Schweinen und lag im Mäusehirn nahezu unmetabolisiert vor.
Der 2. Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Aufbereitung von bestrahltem [¹⁸O]H₂O zur Wiederverwendung bei der Produktion von [¹⁸F]F⁻. 1 Liter bestrahltes [¹⁸O]H₂O wurde durch Oxidation organischer Lösungsmittel mit KMnO₄ und NaOH bei 50 °C oder durch Bestrahlung mit 254 nm sowie anschließender Tieftemperatur-Vakuumdestillation zur Abtrennung von Rückständen aufbereitet. Die Charakterisierung des [¹⁸O]Wassers zeigte nur geringe Restkontaminationen durch Ionen (unterer mg-l⁻¹-Bereich) und eine nahezu abreicherungsfreie Aufbereitung. Die Durchführung von Modellexperimenten mit künstlich kontaminierten [¹⁶O]H₂O gab Hinweise auf eine fast quantitative Rückgewinnung des Wassers.
Die Bestrahlung von aufbereitetem [¹⁸O]H₂O und der Vergleich der Produktionsaktivitäten mit (verdünntem) [¹⁸O]Originalwasser sowie der unproblematische Einsatz des [¹⁸F]F⁻ in radiochemischen Synthesen unterstreichen die Qualität des Aufbereitungsprozesses.