Entwicklung des ersten F-18-markierten Radioliganden zur molekularen Bildgebung des Adenosinrezeptors A2B im Gehirn

Ziel: Der G-Protein-gekoppelte A2B-Rezeptor wird, im Gegensatz zu den anderen drei Rezeptorsubtypen (A1, A2A, A3) nur bei hohen Adenosinkonzentrationen aktiviert (Entzündungen, Hypoxie, Tumore). Bisher gibt es noch keinen hochaffinen und selektiven PET-Radioliganden für diesen Rezeptor. Daher wollen wir einen F-18-markierten Radioliganden für den A2B-Rezeptor zur Darstellung von neuroonkologischen und neuroinflammatorischen Prozessen mittels PET entwickeln.

Methodik: Basierend auf einer Pyrazinstruktur [1] wurden neuartige fluorierte Derivate synthetisiert und deren Affinität und Selektivität gegenüber den Rezeptorsubtypen bestimmt. Ausgehend von einem Nitropräkursor wurde die geeignetste Verbindung, PA51, in DMSO bei 150°C mit F-18 markiert. Nach Isolierung mittels semipräparativer HPLC wurde [18F]PA51 in Mäuse injiziert, um Hirnaufnahme (5 und 30 min p.i.) und Metabolismus (30 min p.i.) zu untersuchen. Die Radiometabolite wurden in Plasma- und Hirnproben mit mizellarer HPLC bestimmt.

Ergebnisse: Die Radiomarkierung von [18F]PA51 (A2B Ki=4.24±0.04 nM; A1 Ki=20.9±5.22 nM; A2A Ki=55.0±6.10 nM; A3 Ki=796 nM) konnte mit einer radiochemischen Ausbeute von 36.1±4.6% (zerfallskorrigiert), molaren Aktivitäten im Bereich von 10-30 GBq/µmol und einer radiochemischen Reinheit von = 99% durchgeführt werden. Die Mausstudien zeigten eine initial hohe Aktivitätsanreicherung im Gehirn (SUV5 min p.i. = 4). Allerdings wurde 30 min p.i. eine schnelle Metabolisierung im Plasma beobachtet und im Gehirn ein Radiometabolit mit 30% der Gesamtaktivität nachgewiesen.

Schlussfolgerungen: [18F]PA51 ist für einen Einsatz als PET-Radioligand zur molekularen Bildgebung des A2B-Rezeptors im Gehirn nicht geeignet. Deshalb sind weitere strukturelle Modifikationen geplant, um die metabolische Stabilität und die Selektivität der Verbindung zu erhöhen.

Literatur:

[1] Eastwood et al. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 213.