EGFR Amplification, Tumor Microenvironment and Gene Expression as potential Biomarkers for EGFR-directed Radiotherapy in HNSCC Xenograft Models

Fragestellung: Zur Etablierung neuer spezifischer Targets und Biomarker zur Evaluierung neuer Therapieansätze in Kombination mit der Strahlentherapie wurden insgesamt 10 verschiedene Plattenepithelkarzinomzelllinien des Kopf-/Halsbereiches in vivo und ex vivo untersucht. Die Ergebnisse der ersten 5 Tumormodelle wurden bereits publiziert (Gurtner et al., Radiother Oncol 2011 (99): 323–330). Die Wirkung einer Kombination von fraktionierter Bestrahlung und EGFR-Inhibition auf die lokale Tumorkontrolle wurde mit Parametern, wie z. B. EGFR-Amplifizierungsstatus und Tumormikromilieubedingungen, korreliert.
Methodik: Die Bestimmung der lokalen Tumorkontrolle 120 Tage nach Ende der Bestrahlung erfolgte nach alleiniger fraktionierter Strahlentherapie (30 f/6 Wo) oder nach simultaner Applikation des monoklonalen Antikörpers Cetuximab. Der Amplifikationsstatus wurde durch die Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH) untersucht (EGFR-CEP-7 ratio) und mit dem Ansprechen auf eine EGFR-gerichtete Kombinationstherapie verglichen. Zusätzlich wurden unbehandelte und mit Cetuximab +/- Strahlentherapie behandelte Tumoren entnommen, die zur Untersuchung der Tumormikromilieueigenschaften (Hypoxie, Perfusion) sowie Genexpressionsanalysen verwendet wurden.
Ergebnisse: Von den insgesamt 10 untersuchten Tumormodellen wurde durch die Kombination mit dem molekularen Antikörper Cetuximab und fraktionierter Bestrahlung bei 6 Modellen eine signifikante Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung erreicht. Bei drei dieser Responder konnte eine Amplifikation des EGF-Rezeptors nachgewiesen werden. Alle sechs Respondermodelle zeigten eine höhere Perfusionsrate im Vergleich zu den Tumormodellen, die nicht auf eine EGFR-gerichtete Therapie ansprachen. In Genexpressionsanalysen an unbehandelten Tumoren konnten signifikante Unterschiede sowohl zwischen Responder und Non-Responder als auch zwischen EGFR-amplifizierten und nicht EGFR-amplifizierten Tumoren nachgewiesen werden.
Schlussfolgerung: Tumoren mit einer guten Perfusion zeigten in diesen Experimenten ein besseres Ansprechen auf die EGFR-gerichtete Kombinationstherapie. Zudem scheinen neben der EGFR-Amplifikation auch spezielle Stammzellmarker eine vielversprechende Rolle bei der kombinierten Strahlentherapie zu spielen.