Spezifische und selektive Bindung von ^99mTc-Verbindungen an den Serotonin-(5HT_2A) Rezeptor des Gehirns

Bei vielen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie, Migräne usw. sind postmortem veränderte Serotonin Rezeptor-dichten im Gehirn nachweisbar. Die Entwicklung von spezifischen SUP>99mTc-Tracern für SPECT (Single- Photonen- Emissions- Tomo-graphie), mit denen derartige Veränderungen bereits im lebenden Organismus erkennbar wären, stellt daher einen wesentlichen Beitrag zur Diagnose dieser pathophysiologischen Veränderungen des serotoninergen Systems dar.

Ketanserin ist eine Leitsubstanz mit hoher Affinität zum Serotonin-(5-HT_2A) Rezeptor. In struktureller Analogie zu dieser Leitsubstanz wurde in den letzten Jahren eine Reihe von Tc-Koordinationsverbindungen synthetisiert, welche in Hemmexperimenten an Homogenaten des Rattenhirns Affinitäten mit K_i-Werten ( = Hemmkonstanten) unter 10 nM aufwiesen.

In dieser Arbeit wird die spezifische Bindung eines neuen hochaffinen ^99mTc Komplexes, der in Hirnregionen mit bekanntermaßen hoher 5-HT_2A Rezeptordichte eine subnanomolare Affinität (K_i = 0,5 nM) zum Rezeptor aufweist, autoradiografisch in verschiedenen Tierarten dargestellt. Als Methode wurde die Radioluminografie eingesetzt. Als Referenz für die autoradiografische Darstellung der 5-HT_2A-Rezeptordichte diente die In-vitro-Verteilung von [³H]Ketanserin und [¹⁸F]Altanserin in Hirnschnitten von Ratte und Schwein. Zur Bestimmung der Spezifität und Selektivität der Rezeptorbindung des untersuchten Tc-Komplexes wurden In-vitro-Hemmversuche mit den spezifischen 5-HT_2A Antagonisten Mianserin und Ketanserin, dem D₂ Antagonisten Haloperidol, dem 5-HT_1A Agonisten 8-OH-DPAT sowie dem alpha- und beta₁- adrenergen Rezeptoragonisten (±) Norepinephrin durchgeführt.

Die an Hirnhomogenaten bestimmte hohe Affinität und Spezifität für den 5-HT_2A Rezeptor wurde auch im Autoradiogramm bestätigt. Es zeigte sich die Anreicherung in 5-HT_2A rezeptorreichen Regionen wie Cortex frontalis, Nucleus olfactorius anterior und Nucleus caudatus-Putamen sowie eine Verdrängung der totalen Bindung durch Mianserin zwischen 38 und 42 % im Gesamtschnitt, 48 und 51 % im frontalen Cortex und 31 und 42 % im Striatum. Diese Werte entsprechen der mit [³H]Ketanserin erfaßbaren spezifischen Bindung an den 5-HT_2A Rezeptor. Eine hohe Selektivität des ^99mTc Komplexes besteht gegenüber dem 5-HT_1A Rezeptor, dem 5-HT- und dem Dopamin Transporter. Durch Verdrängungsexperimente mit Haloperidol wurde allerdings festgestellt,daß der Komplex auch eine Affinität für den D₂ Rezeptor aufweist.

Mit diesen Arbeiten gelang erstmals überhaupt,wenn auch In vitro, mit einem Tc-Komplex eine Bildgebung des 5-HT_2A -Rezeptors zu erreichen. Die Hirnaufnahme in der Ratte erwies sich allerdings noch als zu gering, um eine In-vivo-Darstellung erwarten zu lassen. Durch geeignete Modifikation der Verbindung wird ein besseres In-vivo-Verhalten angestrebt.