Rhenium- und Technetiumverbindungen als potentielle Substrate und Modulatoren von P-Glykoprotein: Untersuchungen an Hirnzellen in vitro

Die mit ^99mTc-MIBI und ähnlichen Verbindungen nachweisbare Expression von P-Glykoproteinen (Pgp), z. B. In Tumoren, ist auch für den Transport von Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) von Bedeutung. Die Pgp sind eine Komponente der multidrug resistance. In der BHJS bilden sie ein funktionelle Barriere zum Schutz des Gehirns vor toxischen Substanzen, indem sie die Pgp-Substrate in einem ATP-abhängigen Prozess vom Gehirn in das Blut transportieren. In RT-PCR Studien an amortalisierten Endothelzellen von Rattenhirnkapillaren (RBE4) wurde die Expression der Genprodukte von mdr1a und verstärkt von mdr1b, ähnlich den Verhältnissen bei frisch präparierten Rattenhirnmikrogefäßen, nachgewiesen. Zur Beurteilung von Transportvorgängen durch die Pgp an der BHS wurden deshalb in-vitro-Studien mit RBE-4-Zellen durchgeführt. Funktionell wurde die Pgp-Aktivität charakterisiert durch die Zellaufnahme und den Efflux von [^99mTc]MIBI, [³H]Colchicin und [³H]Vinblastin unter Standardbedingungen und bei Hemmung der Pgp. Da die Akkumulation dieser Tracer ganz wesentlich von der metabolistischen Lage der Zellen abhängt wurden in ausgewählten Experimenten Simultanmessungen mit [¹⁸F]FDG und anderen Stoffwechseltracern durchgeführt. Mit dem so etablierten Modell konnte der Einfluss von mehr als 20 neuen ⁹⁹Tc- bzw. Re-Komplexen auf die Pgp Aktivität untersucht werden. Es zeigt sich, dass verschiedene Substanzen zu Veränderungen der Tracerakkumulation in den RBE4-Zellen führen. So wurden Komplexe identifiziert, deren Wirkung mit der des Pgp-Inhibitors Verapamil vergleichbar ist. So erhöht sich z. B. spezifisch die nach 1 h in den Zellen verbleibende [^99mTc]MIBI Aktivität bei der Applikation von einer ⁹⁹Tc- oder analogen Re-Substanz auf 1157±72% bzw. 1117±56% und von Verapamil (je 10 µM) auf 859±103% der Kontrolle.
Die Ergebnisse lassen erwarten, dass Tc- oder Re-Komplexe nicht nur Substrate, sondern auch Modulatoren der Pgp sein können.