Synthese und Charakterisierung von Bispidinen als bifunktionelle Liganden für die spezifische Bindung von PSMA und der Radiomarkierung mit Quecksilber-197(m)

Für die Untersuchung des Radionuklidpaares 197(m)Hg in der Theranostik, ist die Entwicklung eines Radiopharmakons erforderlich, bei dem unter In-vivo-Bedingungen keine Dissoziation und somit keine Freisetzung von zytotoxischem Quecksilber stattfindet. Das potenzielle metallorganische Radiopharmakon soll dabei auf einem in vivo stabilen Bispidin-Grundgerüst basieren. Dieses bietet die Möglichkeit das Radionuklid durch einfache Substitution über eine benzylische Struktureinheit kovalent an das Grundgerüst zu binden. Durch die dreidimensionale Struktur erfährt das Radionuklid dabei eine sterische Abschirmung. Zusätzlich fungiert das Grundgerüst als bifunktioneller Ligand, der durch eine weitere Substitution in der C9-Position das PSMA-Bindungsmotiv binden kann.
Auf Grundlage der bisherigen Forschungsergebnisse soll das potenzielle Radiopharmakon auf einem Bispidin-Grundgerüst basieren. Hierfür müssen die pharmakologischen Eigenschaften wie die Lipophilie angepasst werden, was durch die Verwendung von Methylgruppen in den Positionen C1 und C5 erreicht werden soll. Weiterhin soll durch die gezielte Funktionalisierung der C9-Position des Bispidin-Grundgerüsts eine Bindung des PSMA-Bindungsmotivs an das Grundgerüst ermöglicht werden, wofür verschiedene Ansätze untersucht werden sollen. Das vorrangige Ziel besteht dabei in der Einführung und Funktionalisierung eines primären Amins und deren Substitution, um die Bindung des Vektormoleküls zu erreichen.
Nach Entfernung des C1-Bausteines aus dem Aminal soll durch nukleophile Substitution jeweils eine Trialkylstannyl-funktionalisierte Struktureinheit an den sekundären Aminen gebunden werden, um eine Fluchtgruppe für die folgende, kovalente Bindung des Quecksilbers zu ermöglichen. Hierfür soll einem vorangehenden Schritt das Trialkylstannyl-funktionalisierte Molekül synthetisiert werden. Basierend auf der Arbeit von I. M. GIPLIN und Kollegen soll statt der Trimethylstannyl- eine Triethylstannyl-Verbindung genutzt werden, um die beobachtete Instabilität zu umgehen.
Nachfolgend soll das PSMA-Bindungsmotiv über eine Peptidbindung an die funktionalisierte C9-Position des Grundgerüsts gebunden werden, wodurch sich das Radiopharmakon später selektiv an maligne Zellen anlagern kann. Darüber hinaus soll die anschließende Radiomarkierung mit dem Nuklidpaar 197(m)Hg ermöglicht werden.