Synthese und Charakterisierung neuer sechszähniger 3,7-Diazabicyclo-[3.3.1]nonan-Derivate und ihrer Kupfer(II)-Komplexe

Ziel/Aim:

Es sollen radioaktive Kupfer(II)-Komplexe hoher Stabilität mit einstellbarer Bioverteilung auf der Basis von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan (Bispidin) entwickelt werden. Voruntersuchungen haben gezeigt, dass hier sechszähnige Liganden am aussichtsreichsten sind [1]. Durch Modifizierung des Bispidingerüstes ergeben sich günstige Möglichkeiten zur Einführung von Biomolekülen und damit zur gezielten Beeinflussung der Bioverteilung.
Es wird die Darstellung sechszähniger Bispidinderivate mit Pyridin- und Imidazolgruppen vorgestellt. Die Komplexbildungseigenschaften gegenüber Kupfer(II) sowie Möglichkeiten zur Kopplung von Biomolekülen werden diskutiert.
Methodik/Methods:
Die Synthese der Bispidinliganden erfolgt durch zwei aufeinanderfolgende Mannich-Kondensationen, wobei Pyridin- und Imidazol-Edukte eingesetzt werden. Von ausgewählten Vertretern wurden kristalline Kupfer(II)-Komplexe isoliert und die Struktur mittels Röntgendiffraktometrie gelöst. Untersuchungen zur Stabilität dieser Kupfer(II)-Komplexe in Anwesenheit der Konkurrenzliganden Glutathion und Histidin sind mittels UV/Vis-Spektroskopie durchgeführt worden.
Ergebnisse/Results:
Die dargestellten sechszähnigen Bispidinliganden weisen eine schnelle Kinetik für die Komplexbildung mit Kupfer(II) in wässriger Lösung auf. Die kristallinen Kupfer(II)-Komplexe zeigen eine verzerrte oktaedrische Koordinationsgeometrie, wobei das Zentralatom nahezu vollständig von der Umgebung abgeschirmt ist. Die entsprechenden Kupfer(II)-Komplexe mit Bispidinliganden sind auch bei einem Überschuss von Konkurrenzliganden wie Glutathion und Histidin stabil.
Schlussfolgerung/Consequences:
Die dargestellten Kupfer(II)-Komplexe mit sechszähnigen Bispidinliganden weisen eine sehr hohe Stabilität auf und verfügen damit über ein hohes inhärentes Anwendungspotential für radiopharmazeutische Anwendungen in Diagnostik und Therapie. Dazu ist es notwendig, Biomoleküle an das Grundgerüst anzukoppeln, um eine selektive Anreicherung der radioaktiven Kupferkomplexe im Zielgewebe zu erzielen. Radiopharmakologische Untersuchungen zur Optimierung der radioaktiven Markierung der Bispidinderivate mit 64/67Cu sowie zur Biodistribution ausgewählter Radiotracer mittels micro-PET sollen sich anschließen.