Bispidine - Ein neues Chelatsystem zur stabilen Bindung von Radiokupfernukliden

Ziel/Aim:

Die Arbeiten zielen auf die Entwicklung von radioaktiven Kupfer(II)-Komplexen mit hoher thermodynamischer Stabilität und schneller Komplexbildungskinetik auf der Basis des 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonans (Bispidin). Voruntersuchungen haben gezeigt, dass sechszähnige Derivate, die Pyridinfunktionen enthalten, am aussichtsreichsten sind (1). Durch Einführen von Kopplungsstellen am Bispidin soll die Anknüpfung an Biomoleküle ermöglicht werden.
Es wird über die Darstellung von hexadentaten Bispidinderivaten berichtet sowie deren Möglichkeiten zur Kopplung an Biomoleküle diskutiert. Des Weiteren werden Ergebnisse radiopharmakologischer Untersuchungen mit Cu-64 und Cu-67 präsentiert. Schwerpunkt dabei werden in vitro Stabilitätsuntersuchungen und Bioverteilungsstudien sein.

Methodik/Methods:

Die Synthese der Bispidinliganden erfolgt durch zwei aufeinanderfolgende Mannich-Kondensationen, wobei Pyridin- und Imidazol-Edukte eingesetzt wurden. An ausgewählten Vertretern wurden Möglichkeiten zur Kopplung an Biomoleküle erprobt. Die entsprechenden Biokonjugate wurden mittels semipräparativer HPLC gereinigt und radioaktiv markiert. Stabilitätstests im Rattenplasma und in Anwesenheit von Konkurrenzliganden (Glutathion, Cyclam) erfolgten.

Ergebnisse/Results:

Es wurden eine Reihe neuer Bispidinliganden dargestellt und die in vitro Stabilität entsprechender Kupfer(II)-Komplexe getestet. Das Bispidingrundgerüst wurde so modifiziert, dass Biomoleküle über eine Carboxylfunktion angekoppelt werden können. Für eine Peptidkopplung erwies sich der Einsatz von HBTU als Reagenz in Anwesenheit von DIPEA am geeignesten. Die dargestellten Konjugate weisen eine günstige Kinetik der Komplexierung sowie eine hohe Stabilität sowohl im Rattenplasma als auch in Anwesenheit von Konkurrenzliganden auf. Es konnte keine Transchelatisierung des Kupfers nachgewiesen werden.

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Die dargestellten Kupfer(II)-Komplexe mit sechszähnigen Bispidinliganden weisen eine sehr hohe Stabilität auf und verfügen damit über ein hohes inhärentes Anwendungspotential für radiopharmazeutische Anwendungen in Diagnostik (Cu-64, PET) und Therapie (Cu-67, Endoradionuklidtherapie). Zum Erzielen eines selektiven Anreicherns der radioaktiven Kupferkomplexe im Zielgewebe, sollen sich weitere Untersuchungen insbesondere mit der Kopplung von Antikörpern an das Grundgerüst hexadentater Bispidin-Derivate befassen. Kleintier-PET-Untersuchungen ausgewählter Konjugate sollen sich anschließen.
Literatur/References:

(1) H. Stephan, S. Juran, M. Walther, J. Steinbach, K. Born, P. Comba
Synthesis, characterization and evaluation of novel chelating agents for copper radionuclides in „Technetium, Rhenium and other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine“, U. Mazzi (Ed.), SGE Editoriali, Padova, Italy, 2006, 7, 219-222.