Radiochemische Synthesen von [F-18]-markierten bicyclischen Vesamicol-Derivaten als potentielle Radioliganden für den vesikulären Acetylcholin-Transporter (VAChT)

Ziel/Aim:

Für den Transport von Acetylcholin in die präsynaptischen Vesikel im Hirn ist der vesikuläre Acetylcholintransporter (VAChT) verantwortlich. Zur Diagnose cholinerger Läsionen im Gehirn und deren Visualisierung mit Hilfe von PET sind insbesondere F-18-Radioliganden von großem Interesse, die spezifisch an den VAChT binden. Solche Tracer leiten sich von der Struktur des Vesamicols ab. Auf Basis von Untersuchungen zur Strukturoptimierung potentiell neuer Radiotracer werden Radiosynthesen ausgewählter bicyclischer Vesamicol-Derivate vorgestellt.

Methodik/Methods:

Zur Verbesserung der pharmakologischen Eigenschaften gegenüber Benzyloxyvesamicol-Derivaten wurden Verbindungen des 6-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-octahydro-benzo[1,4]oxazin-7-ols abgeleitet. Im Ergebnis von detaillierten Bindungsstudien wurden als Derivate [F-18]F-acetyl- ([F-18]VL115), 4-[F-18]F-benzoyl- ([F-18]VL112), 4-[F-18]F-benzyl- ([F-18]VL64) und [F-18]F-propyl für erste Radiosynthesen ausgewählt, wobei für [F-18]VL115 ein Br-, für [F-18]VL112 ein Nitro-Präkursor verfügbar war und für [F-18]VL64 eine Aufbausynthese mit 4-[F-18]Fluorbenzylbromid (FBBr) angestrebt wurde.

Ergebnisse/Results:

Die Synthese von [F-18]VL115 erfolgt durch nukleophile Radiofluorierung des Präkursors in DMF (145-155°C, 15 min) und nachfolgende Abtrennung des Zielproduktes durch SPE und anschließende HPLC. Das Endprodukt wurde mittels TLC, Radio-HPLC und GC charakterisiert: Radiochemische Reinheit 99,0 %, spezifische Aktivität: 34-100 GBq/#mikro#mol. Die Synthese konnte auf einen Automaten (TRACERlab, Fa. GE/Healthcare) übertragen werden (Synthesezeit ca. 1,6 h, Ausbeute 23 %). Zentraler Schritt der Synthese von [F-18]VL112 ist die nukleophile Substitution der Nitrogruppe durch nicht konventionelles Erhitzen mit Mikrowellen in DMF (150 Watt, 150-156°C, 15 min). Das Produktgemisch enthält noch Reste an nicht-abtrennbarem Präkursor. Die Separation gelingt nach Reduktion mit Pd/Ammoniumformiat in MeOH. Nach Feinreinigung mit SPE und HPLC ist der Radiotracer in hoher Reinheit und spez. Aktivität erhältlich (98,5 % bzw. 35-150 GBq/#mikro#mol), jedoch nur in moderater Ausbeute (≤15 %). Als Voraussetzung für die Darstellung von [F-18]VL64 wurde [F-18]FBBr in ausreichender Menge in einem verbesserten Verfahren erhalten. In ersten Versuchen wurden signifikante Unterschiede im Reaktionsverhalten zwischen nicht-radioaktiven Reaktionspartnern zum Umsatz mit [F-18]FBBr bei analoger Reaktionsführung festgestellt.

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Die vorgestellten Radiosynthesen ermöglichen eine sichere reproduzierbare Herstellung der Radiotracer [F-18]VL115, [F-18]VL112 und deren Formulierung als sterile ethanolische Lösung. Zur Herstellung von [F-18]VL115 wurde eine automatisierte Synthese unter Nutzung eines kommerziellen Synthesemoduls entwickelt.